让人“快乐”，也让人上瘾！今日《自然》揭秘多巴胺神奇功效结构基础，推动精神疾病药物开发...

来源：学术经纬

编辑：药明康德内容团队

人类的大脑中拥有着海量的神经细胞，面对瞬息万变的复杂神经过程，它们要如何实现“对话”，保证彼此间的正常交流呢？当一个神经细胞想要将信息传给其他同伴时，它会释放出多种不同的化学神经递质，实现信息传递。

其中，神经递质多巴胺因为具有“快乐”属性而被人熟知。当我们执行一些喜爱、放松的事情时，多巴胺的产生会让人产生愉悦、兴奋的感觉。但多巴胺并非如此简单，在20世纪50年代，神经科学家Arvid Carlsson发现多巴胺不只是一种神经递质前体，本身也可以作为神经递质发挥作用，他也因这一发现获得了2000年的诺贝尔生理学或医学奖。

原理上来说，多巴胺能神经元末梢合成的多巴胺会释放到突触间隙，然后激活突触前膜或后膜的多巴胺受体来调控认知、情绪和运动功能，也会让人情绪更加积极。多巴胺虽好，但凡事过犹不及，持续异常的多巴胺信号也会造成大脑功能障碍。为了应对这一状况，大脑中还存在多巴胺转运蛋白（DAT）来回收突触间隙的多巴胺，从而终止多巴胺神经信号，这也是一种多巴胺重新利用的划算方式。

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当DAT失去正常平衡功能，多巴胺水平异常就可能导致抑郁症、帕金森病、注意缺陷多动障碍（ADHD）等多种精神疾病；另一方面，可卡因等药物能通过抑制DAT活性来提供过度的兴奋、欣快感，其带来的药物滥用问题也值得关注。

当下，现有药物哌醋甲酯（利他林）可用于抑制DAT，通过提升多巴胺水平来治疗ADHD。此外，GBR12909、苯扎托品（benztropine）能减弱可卡因的刺激和奖励效应，有望帮助降低药物成瘾。为了更好地提供靶向DAT的治疗策略，提供低成瘾药物或治疗多巴胺成瘾问题，我们首先需要对DAT与各药物分子之间的结合模式有着清晰了解。

8月7日，《自然》（Nature）杂志刊登了3篇解析DAT结构的重磅研究论文。其中，中国科学院生物物理研究所赵岩研究团队借助单颗粒冷冻电镜技术，解析了人源多巴胺转运蛋白DAT未结合底物，以及结合多巴胺、哌醋甲酯、GBR12909和苯扎托品的高分辨率结构。

研究也首次揭示了人源DAT转运过程中的外开、封闭和内开三种构象，以及底物、离子的结合位点。这些结果让我们清晰地看到了DAT参与的多巴胺再摄取过程。同时，研究对DAT药物结合模式的全新认知有望推动靶向DAT相关疗法的研发，造福更多精神疾病患者。

▲多巴胺能神经元中神经递质的传递过程（图片来源：研究团队提供）

根据论文介绍，DAT在钠离子、氯离子的驱动下进行多巴胺的转运，多巴胺会结合在DAT的中央口袋区域，同时结合状态是完全“紧闭”的，这意味着口袋部位与细胞内侧、外侧都处于不连通的状态，加上口袋周围水分子、氨基酸形成的大量氢键和疏水相互作用，两者可以稳稳结合不受干扰。

研究还首次解析了哌醋甲酯与DAT的结合的复合物结构。与多巴胺不同，哌醋甲酯结合在朝向细胞外侧开口的结合口袋中，并使DAT稳定在外开状态，阻止其转向封闭状态，从而抑制了DAT的活性。因此，被DAT识别的配体既可以作为底物参与转运，也可以将蛋白质固定在某种构象来抑制转运活性。

▲多巴胺能神经元中神经递质的传递过程（图片来源：研究团队提供）

不过，过度的抑制也可能造成药物成瘾行为。与哌醋甲酯类似，可卡因等药物存在此类问题。在新研究中，研究团队也进一步探索了治疗可卡因成瘾的关键，他们对GBR12909和苯扎托品这两种潜在的成瘾行为治疗药物与DAT结合的方式进行了分析。与可卡因和哌醋甲酯的结合模式不同，GBR12909和苯扎托品将DAT稳定在内向开口的构象，同时苯扎托品的核心结构、结合位点与可卡因略有不同，这种差异的构象偏好可能与它们不同的成瘾性之间存在着潜在的关系，也为抗成瘾特性提供了结构基础。

▲人源DAT底物转运模型及药物分子抑制机制（图片来源：研究团队提供）

值得一提的是，本期的《自然》杂志还同步发布了另外两篇有关DAT结构分析的论文。其中一篇来自哥本哈根大学的Claus Loland团队，该研究发现可卡因与DAT结合时，相关转运体中的两个钠离子结合位点的第二个会被占据，第一个处于空缺；而多巴胺结合时，两个位点都会被占据。同时，DAT可以独特地与锌离子相互作用。

另一篇论文由俄勒冈健康与科学大学Eric Gouaux团队和美国国立卫生研究院Kenneth Jacobson团队合作完成，他们借助DAT抑制剂MRS7292确认了一种全新的变构调节位点，同时研究也发现可卡因类似物如何占据DAT中心位置。

这些结果共同阐明了靶向DAT的精神兴奋剂药物和抗精神兴奋剂药物不同的结合模式，也将为开发治疗DAT相关精神疾病的药物提供重要的指导信息。

中国科学院生物物理研究所赵岩研究员为论文“Dopamine reuptake and inhibitory mechanisms in human dopamine transporter”的通讯作者，中国科学院生物物理研究所博士研究生李悦、副研究员王先平、博士生孟宇飞、博士生胡拓和北京大学现代农业研究院赵珺研究员为论文的共同第一作者。

参考资料：

[1] Yue Li, Xianping Wang et al, Dopamine reuptake and inhibitory mechanisms in human dopamine transporter. Nautre (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07796-0

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