Neuron：青春期饮食非常重要！研究发现关键神经环路调控青春期发育，与饮食息息相关...-CSDN博客

来源：brainnews

青春期是个体发育过程中的关键阶段，在此期间，身体会经历一系列复杂且关键的变化，其中青春期启动的调控机制尤为重要。而充足且均衡的饮食对于个体的最佳生长以及青春期的适时启动至关重要。在雌性啮齿动物模型研究中发现，营养状况与青春期启动时间紧密相关。具体而言，营养过剩会使动物体重增加，并导致青春期提前开始；而长期的能量缺乏，例如因营养不良所引发的状况，则会延迟青春期的到来。然而，目前人们对于介导营养和代谢信号作用于生殖中心的神经回路，了解还较为有限。

弓状核中的 kisspeptin 神经元作为促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲发生器，在调控GnRH分泌方面扮演着关键角色。研究表明，Kiss1基因（编码kisspeptin）存在缺陷的小鼠和大鼠会出现不育现象，这使得学界普遍认为青春期的启动是由神经元中GnRH脉冲发生器活性的出现所驱动的。鉴于青春期启动时间对营养信号和能量储备的变化极为敏感，推测可能存在作用更为迅速的调节机制，但目前尚未得到证实。

近日，日本理化学研究所生物系统动力学研究中心Teppei Goto和 Kazunari Miyamichi课题组在Neuron上发表研究，通过对雌性小鼠青春期相关神经活动进行研究，发现饮食可获取性会通过下丘脑神经回路，对青春期启动产生急性影响。

1. 正常营养条件下，雌性小鼠青春期前ARC中kisspeptin神经元同步活动的出现情况

利用钙成像，从出生后第24天（PND24）到第45天，对Kiss1-Cre; Ai162 双杂合雌性小鼠的ARC进行成像[Fig.2A]。每三天进行两次6小时的钙离子成像，涵盖光照期和黑暗期。结果发现，在PND24 - 30左右，神经元呈现出类似成年小鼠的尖锐脉冲活动[Fig.1F]。此外，发现在阴道开口（青春期开始的第一个迹象）发生前，6只被检测的雌性小鼠都能检测到SEskiss（指ARC中 kisspeptin 神经元的同步活动事件）。进一步分析SEskiss的数量和强度随时间的变化，发现其随年龄增加而增加，在PND33 时达到平台期，而强度在整个观察期内没有统计学上的显著变化。这表明SEskiss在青春期前就已出现，且其数量的变化可能与青春期启动过程相关。

Figure 1 阴道开口前SEskiss的出现情况

2. 不同喂养条件对青春期前SEs^kiss的动态调节

为探究不同喂养条件下青春期前SEskiss神经元的活动动态，研究人员对野生型雌性小鼠设置了四种喂养条件[Fig.2A]：自由进食（AL）、每日食物限制至 2.5g（FR，约减少30%每日热量摄入）、食物限制同时慢性补充瘦素（FR + leptin）以及在PND35时从食物限制转为自由进食（FR/AL）。同时，记录了ARC中的神经元活动。在AL条件下，小鼠在PND35出现阴道开口，PND39出现首次发情；FR条件下，小鼠体重不超过14g，仅50%出现阴道开口，且无首次发情；慢性补充瘦素虽不影响生长曲线，也无法缓解FR条件下的发情缺失，但能促进阴道开口；FR/AL组在恢复自由进食后，小鼠出现追赶生长，并在3-5天内达到首次阴道发情[Fig.2B-D]。这些结果表明，FR会抑制小鼠性成熟，而恢复食物供应可逆转这种抑制，且部分独立于瘦素信号。特异性聚焦于PND37-40发现，在AL 条件下，SEskiss频率约为每小时 0.5 - 1 次，且在黑暗期频率显著更高；FR 条件下，虽然在SEskiss PND37时能检测到，但频率较低（约每小时 0.3 次），且黑暗期波形不太典型；FR/AL 组在恢复自由进食后，SEskiss频率显著增加（约每小时 1 - 1.2 次），且黑暗期频率更高，波形也恢复正常。这些结果表明，食物可获取性会影响SEskiss的频率和波形，恢复食物供应能快速增加SEskiss频率。

Figure 2 通过改变能量平衡对青春期前弓状核kisspeptin神经元同步活动

3. 青春期前后ARC^Agrp神经元和ARC^kiss神经元活动之间的关系

接下来，给小鼠提供食物后，观察到ARCAgrp神经元的钙信号立即降低。在FR期间，ARCkiss数量较低，去除FR后增加。食物供应后6小时内，ARCAgrp神经元活动较低，随后在黑暗期出现波动。值得注意的是，ARCAgrp神经元活动的自发降低常与ARCkiss神经元的同步活动相关。此外，发现ARCAgrp神经元的信号在ARCkiss神经元的同步活动发生前大幅下降。这些结果表明，ARCAgrp神经元活动降低先于ARCkiss神经元的同步活动发生，存在时间先后顺序[Fig. 3]。

Figure 3 青春期前后ARCAgrp神经元和ARCkiss神经元的双色记录

4. 青春期前后激活ARC^Agrp神经元对ARC^kiss神经元及青春期发育的影响

接下来，研究人员进行了一系列病毒-遗传学实验，以探究ARCAgrp神经元对ARCkiss神经元的调控作用[Fig.4]。在对照小鼠中，去除FR后能频繁检测到ARCkiss；而化学遗传学激活ARCAgrp神经元后，在CNO给药后的4小时内，ARCkiss频率显著受到抑制[Fig.4D-G]。这表明ARCAgrp神经元对ARCkiss频率具有负向调节作用。此外，在慢性AL条件下，研究人员发现黑暗期激活ARCAgrp神经元可显著抑制ARCkiss，而光照期激活则无效，这种昼夜节律依赖的效应可能与夜行性小鼠在黑暗期食欲增强、ARCAgrp神经元活动相对较低有关。

Figure 4 青春期前后，去除FR后激活ARCAgrp神经元会抑制ARCkiss神经元同步活动

总结

在青春期发育过程中，ARCkiss神经元会逐渐增加SEskiss的频率。在正常发育进程里，大约在出生后30天左右（PND30），SEskiss开始出现，此时频率较低，约为每小时0.3次。这种低频的会触发下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的激活，随着时间推移，在正常喂养条件下，当小鼠体重超过14g时，SEskiss频率会上升到每小时0.5-1.0次。达到这一频率后，会促进卵泡生长，进而引发首次阴道发情，标志着青春期进一步发展。在能量不足的情况下，如受到食物限制（FR）导致的营养不良，ARCAgrp神经元会被激活。激活后的ARCAgrp神经元会对SEskiss频率产生负面影响，使其维持在较低水平，阻止动物进入青春期，防止在能量不足时进行可能有害的性成熟过程，就像一个 “守门人” 一样，控制着青春期启动的 “大门”。

总之，当食物供应充足且体内瘦素水平正常时，ARCAgrp神经元会受到抑制。这使得SEskiss频率能够正常增加，推动青春期相关事件的发生，如促进阴道开口和卵泡发育。而在食物短缺或营养不良时，ARCAgrp神经元活跃，抑制SEskiss频率，延缓青春期进程[Fig.5]。

Figure 5 SEskiss神经元同步活动的青春期过程模型以及ARCAgrp神经元的”守门员”作用

原文链接：

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.15.558025v1

参考文献

Goto T, Hagihara M, Irie S, Abe T, Kiyonari H, Miyamichi K. Dietary availability acutely influences puberty onset via a hypothalamic neural circuit. Neuron. 2025 Feb 17:S0896-6273(25)00041-8. doi: 10.1016/j.neuron.2025.01.015. Epub ahead of print. PMID: 39999843.

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