乙肝研究新视角：血清学指标与免疫功能评价的深度解析

乙肝病毒（HBV）

全球2.96亿人长期携带乙肝病毒，每年约82万人死于相关肝病（WHO, 2023）。尽管疫苗普及，为何彻底治愈仍遥不可及？

乙肝病毒（HBV）感染是全球公共卫生的重大挑战之一，尤其是慢性乙肝（CHB）可能导致肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。尽管已有抗病毒药物和疫苗，但彻底治愈乙肝仍面临诸多挑战。本文将从血清学指标和免疫功能评价两个关键维度，深入探讨乙肝研究的最新进展和未来方向。

“为何抗病毒药物能抑制HBV复制，却难以清除病毒？最新研究发现，免疫系统的‘叛变’可能是关键。”

HBV研究的核心关注点

乙肝研究涉及多个维度，以下是需要重点关注的领域：

• 急性感染 vs 慢性感染（CHB）急性感染通常可自愈，但慢性感染可能导致长期肝损伤。研究两者在病毒复制、免疫应答和病理机制上的差异，对开发治疗策略至关重要。
• 临床研究 vs 模型研究临床研究直接反映患者情况，而模型研究（如AAV-HBV模型）则有助于机制探索和新药筛选。两者结合可加速乙肝治疗的突破。
• 药效学评价 vs 病毒机制研究药效学评价关注药物对病毒的抑制作用，而病毒机制研究则聚焦病毒复制、免疫逃逸等基础问题。两者相辅相成，推动治疗策略的优化。
• 肝内指标 vs 血清学指肝内指标直接反映病毒活动，但获取难度大；血清学指标则易于检测，是评估病毒活性和免疫应答的重要替代指标。
• 感染肝细胞 vs 免疫细胞乙肝病毒不仅感染肝细胞，还影响免疫细胞功能。研究两者相互作用有助于揭示免疫逃逸机制。
• Source：Combined GIHep & Singapore Hepatology Conference 2024

HBsAg持续阳性=治愈无望？重新定义血清学指标的临床意义

免疫疗法能‘唤醒’沉睡的T细胞吗？一项临床试验的意外失败揭示了什么？

血清学指标是评估乙肝病毒感染状态和疾病进展的重要工具。以下是其核心意义：

• 为什么关注血清学指标？血清学指标可作为病毒肝内活性和免疫应答的替代指标。例如：HBsAg：反映病毒复制和感染状态。 HBV DNA：直接衡量病毒载量。 HBeAg：与病毒复制活跃度相关。 抗-HBc：提示既往或现症感染。
• Yuen, M. F. et al. Hepatitis B virus infection. Nat. Rev. Dis. Prim. 4, 18035 (2018)

急性感染的血清学指标变化急性感染期间，HBsAg和HBV DNA水平迅速升高，随后抗-HBc和抗-HBs抗体出现，标志着病毒清除。

Kramvis, A., Chang, KM., Dandri, M. et al. A roadmap for serum biomarkers for hepatitis B virus: current status and future outlook. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19, 727–745 (2022).

CHB患者的血清学指标变化慢性感染患者HBsAg持续阳性，HBV DNA水平波动，抗-HBs通常缺失。HBeAg的消失和抗-HBe的出现可能提示疾病缓解。

慢性乙肝的免疫功能评价

患者A的HBV DNA已转阴，但肝纤维化仍在恶化。这提示：病毒清除≠免疫修复。

2023年《Cell》一项研究挑战传统认知：HBV竟能‘绑架’肝细胞线粒体逃避免疫追杀——这对治疗意味着什么？

慢性乙肝患者的免疫功能通常受损，表现为病毒特异性免疫应答减弱。以下是免疫功能评价的关键点：

• 免疫功能损伤的表现 T细胞耗竭：病毒特异性CD8+ T细胞功能减弱。 调节性T细胞（Treg）增多：抑制抗病毒免疫应答。 树突状细胞功能受损：影响抗原呈递和免疫激活。

拓展思考：和抗原原罪（Original Antigenic Sin，OAS）现象的关联？

• 抗病毒治疗对免疫功能的影响有效的抗病毒治疗可部分恢复免疫功能，如降低T细胞耗竭和恢复病毒特异性T细胞功能。
• 免疫功能评价方法 血清学指标：如细胞因子水平（IL-10、IFN-γ）。 外周血免疫细胞分析：评估T细胞、B细胞和NK细胞功能。 肝组织免疫细胞浸润分析：直接反映肝内免疫状态。

免疫疗法开发策略

针对慢性乙肝的免疫疗法旨在恢复病毒特异性免疫应答，主要策略包括：

• 治疗性疫苗：激活病毒特异性T细胞。
• 免疫检查点抑制剂：解除T细胞耗竭。
• 细胞疗法：如CAR-T细胞或TCR-T细胞疗法。

慢性乙肝免疫功能评价的挑战

• 免疫功能损伤机制尚不明确慢性乙肝导致免疫功能障碍的具体机制仍需深入研究。
• 清除病毒与炎症损伤的平衡过度免疫激活可能导致肝损伤，如何在清除病毒的同时避免炎症损伤是关键挑战。
• 免疫功能评价的复杂性血清学、外周血和肝组织免疫细胞的多维度评价需要更高效、精准的方法。

如何提升HBV药效学研究？

• 综合性理解HBV研究 整合基础研究与临床数据，全面把握病毒复制、免疫逃逸和药物作用机制。
• 优化模型构建与临床相关性开发更贴近临床的动物模型（如AAV-HBV模型），提高研究结果的转化价值。
• 深入了解临床治疗策略关注现有治疗策略的局限性，探索新药开发方向。
• 方法学优化与案例梳理系统梳理现有药效评价方法，优化实验设计和数据分析流程。

“最新动物模型显示，停药后病毒反弹率高达70%——功能性治愈真的是终点，还是伪命题？”

结 语

Conclusion

乙肝研究正从单一的抗病毒治疗转向综合性的免疫调控策略。通过深入理解血清学指标和免疫功能评价，我们有望开发出更有效的治疗方法，最终实现乙肝的功能性治愈甚至完全治愈。未来，多学科协作和技术创新将是攻克乙肝的关键。

互动话题：

对于免疫疗法vs联合用药

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