靶点中的“名门望族”：TL1A，开启自免及炎症性肠病研发新竞赛

MNC新宠儿

仅凭临床前研究，便能获得跨国制药公司（MNC）高达17.1亿美元（约合人民币124亿元）的付款，这究竟是怎样的奇迹？

2024年6月13日，艾伯维（Abbvie）宣布获得明济生物TL1A抗体FG-M701的全球开发、生产和商业化的独家许可权，交易额高达17.1亿美元。

在过去的两年中，多家MNC巨头已完成针对TL1A靶点的交易，使其成为自身免疫和炎症性肠病（IBD）领域中的热门研究焦点。

01、108亿美元

2023年4月16日，MSD以108亿美元收购Prometheus公司，将其主打产品TL1A抗体PRA-023收入囊中，目前已进入临床Ⅲ期。

02、72.5亿美元

2023年10月23日，Roche收购Telavant公司，获得其核心产品TL1A抗体RVT-3101，正处于临床Ⅱ期阶段。

03、15亿美元

2023年10月4日，Sanofi和Teva宣布达成合作协议，共同开发和商业化TL1A单抗TEV-574，目前处于临床Ⅱ期。

目前，全球正在研发的TL1A项目数量相当有限，据药融云统计，仅13款，这预示着未来市场潜力巨大。TL1A项目有望成为自身免疫疾病及炎症性肠病市场的一个“爆点”。

TL1A靶点究竟为何物？

TL1A全称为肿瘤坏死因子样细胞因子1A，亦称为TNFSF15。TL1A是TNF超家族的一员，与广为熟知的TNF-α（TNFSF1A）是“兄弟”，于2002年首次被发现。TL1A在不同的免疫细胞中表达，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和非免疫细胞（如滑膜成纤维细胞、内皮细胞）。

TL1A是一种II型跨膜蛋白，以膜结合（mTL1A）或可溶性（sTL1A）的形式存在。两种形式能够发挥不同的免疫作用。TL1A以膜结合形式表达，通过TNF同源结构域（THD）相互作用自组装成稳定的三聚体。通过选择性剪接或TNF-α转换酶（TACE）切割产生可溶性TL1A。

TL1A作用机制主要为TL1A/DR3信号通路。

TL1A与受体DR3结合并激活TRADD通路，形成的复合体调节TRAF2、RIP1、PI3K、MAPKs、NF-κB等下游通路，发挥促炎作用，进而调节细胞因子、趋化因子分泌。TL1A/DR3还通过FADD、RIP3、Caspase-8通路，促进细胞凋亡。FADD、RIP3、RIP1和下游效应分子MLKL组成的复合物，磷酸化后形成胞质“坏死体”，然后寡聚到细胞膜上并导致坏死性细胞死亡。NF-κB能够激活c-IAP蛋白，负向调控细胞凋亡。

TL1A还刺激与肠道炎症和纤维化的部位和严重程度相关的Th1和Th17通路，以及激活成纤维细胞。因此，TL1A是一种调节粘膜免疫和纤维化的重要因子。

总之，TL1A能独立介导炎症和纤维化，与类风湿关节炎（RA）、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、哮喘、银屑病等疾病的发生和发病机制相关。经过20年的研究，TL1A/DR3细胞因子已成为粘膜免疫和肠道稳态的关键组成部分，临床已验证其可用于炎症性肠病（IBD）治疗。

TL1A：自免大“爆点”

自身免疫性疾病被称为“不死的癌症”，是各大药企的必争之地。全球已知的自免疾病约100种，影响7.6%-9.4%的人。目前已上市的靶向药仅覆盖30种，远远不能满足需求。由于疾病发病机理，自免领域产品具有“A pipeline in a drug（异病同治）”的潜力，如PD-1抑制剂、TNF-a抗体等拥有多个适应症。据《柳叶刀》对22万人的大规模研究发现，19种自免疾病的共病率为10.2%，新药或老药可开发适应症范围都很大，容易产生大单品。

TL1A具备成为广泛影响力单品的潜力，已经吸引多家药企争相加入，赛道开始升温。

据药融云统计，目前有13款TL1A靶点药物在研，包括单抗和双抗。适应症主要集中在溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等炎症性肠道（IBD）自免性疾病。其中临床开发进度最快的产品是默沙东以108亿美元现金收购Prometheus公司的MK-7240，目前已经进入临床Ⅲ期。

【参考文献】

1. Xu W-D, Li R and Huang A-F. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review. Front. Immunol. 2022. doi: 10.3389/fimmu.2022.891328

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3. Markus F. Neurath, Strategies for targeting cytokines in inflammatory bowel disease. Nature Reviews Immunology, 2024. https://doi.org/10.1038/s41577-024-01008-6

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6. Solitano et al., TL1A inhibition for inflammatory bowel disease treatment: From inflammation to fibrosis. Med, 2024. https://doi.org/10.1016/j.medj.2024.03.010