细胞因子及其拮抗剂在肿瘤治疗中的应用

前言：

`癌症是世界范围内的主要公共卫生问题。大量临床试验数据表明，免疫治疗是最有效且最有前途治疗癌症的方法之一。肿瘤免疫治疗通过激活机体免疫系统并增强抗肿瘤免疫应答来对抗癌细胞，治疗方法包括细胞因子疗法、免疫检查点抑制剂疗法、靶向特异性肿瘤抗原的单克隆抗体疗法、细胞疗法（如：CAR-T 细胞）和肿瘤疫苗。随着人们对癌症中细胞因子的深入研究，靶向细胞因子或其受体已成为一种新兴疗法。

细胞因子是由多种免疫细胞或非免疫细胞（如：内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等）合成并分泌的一类具有多种生物功能的小分子蛋白，其分子量通常小于30kDa。细胞因子在体内可通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式介导细胞间相互作用，从而调节细胞的增殖、分化、生存以及免疫应答等。基于功能不同，细胞因子又可分为白细胞介素（interleukin/ILs）、干扰素（interferons/IFNs）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factors/TNFs）、集落刺激因子（colony-stimulating factors/CSFs）和趋化因子(chemokines)。

肿瘤微环境中的细胞因子网络：

`肿瘤微环境（Tumor Microenviroment，TME）指肿瘤细胞发生、生长以及转移等过程中所处组织环境，通常包括多种类型的基质细胞（如：成纤维细胞、内皮细胞）、免疫细胞和细胞外成分 （如：细胞因子、细胞外基质等）。身处其中的肿瘤可不断地通过自分泌和旁分泌与周围环境相互作用。而在此过程中，细胞因子起到了不可或缺的作用。

肿瘤微环境中的某些细胞因子（如：IFNγ、IL-2、IL-12和IL-15）能够通过抑制肿瘤细胞生长或增强淋巴细胞、髓系细胞的细胞毒作用发挥抗肿瘤作用。同时，一些异常表达的细胞因子则通过免疫抑制、新生血管的生成以及促进癌细胞存活、干性、增殖等多种方式促进肿瘤的发展。这些异常的细胞因子由免疫细胞、基质细胞甚至恶性肿瘤细胞产生，可能贯穿癌症发生和发展的各个阶段。

由于细胞因子同时具有抗肿瘤和促进肿瘤的作用，靶向细胞因子的免疫疗法也就可从两个方向进行：
（1）细胞因子治疗，通过具有抗肿瘤活性的重组细胞因子或细胞因子衍生物直接杀伤肿瘤；
（2）抗细胞因子治疗，通过细胞因子或细胞因子受体拮抗剂来抑制细胞因子活性，从而发挥抗肿瘤作用。

细胞因子疗法：

在过去的 40 年中，基于临床前期和临床阶段的研究，直接利用一些具有抗肿瘤作用的细胞因子来治疗癌症彰显出良好的抗肿瘤功效。目前，两种细胞因子药物已被批准用于癌症的临床治疗，分别为干扰素α-2b（甘乐能）和阿地白介素（普留净）。甘乐能可用于治疗毛细胞白血病、恶性黑色素瘤、滤泡性淋巴瘤和艾滋病相关的卡波西肉瘤，而普留净则具有治疗转移性肾细胞癌 (RCC) 和转移性黑色素瘤的功效。

随着研究的深入，越来越多的细胞因子被认定为具有巨大的抗肿瘤潜力。例如，抗肿瘤细胞因子 IL-12具有促进自然杀伤细胞、T细胞的增殖并提高细胞毒性，诱导IFNγ的分泌进而调控TH1细胞的分化的能力。多个临床试验研究结果也表明重组IL-12具有良好的抗肿瘤作用。 然而，由于其具有毒副作用且半衰期短等缺陷，IL-12在临床的应用及推广受到了限制。基于解决IL-12细胞因子药物的临床应用问题，研究人员设计出聚乙二醇化修饰及抗体-细胞因子融合蛋白改造等多种方案以延长其半衰期并降低其毒性。

在这些研究中，对于重组细胞因子来讲，高纯度及高活性对其功能研究是十分必要的，比如细胞毒性测定、细胞因子药物筛选阳性对照等。义翘神州已开发出一系列高纯度、高活性、多种标签的重组细胞因子及受体蛋白产品，涵盖了几乎所有细胞因子家族。

抗细胞因子治疗：

抗细胞因子疗法，尤其是靶向TNF和IL-6的治疗，广泛应用于炎症和自身免疫性疾病的临床治疗。抗细胞因子疗法在免疫学领域的巨大成功极大地促进了其在肿瘤学领域的广泛应用。基于大量的临床前期研究数据，靶向具有促癌作用的细胞因子或其受体的中和抗体或拮抗剂能够表现出抗癌活性。

TNF是一种具有促癌作用的促炎细胞因子。TNF抗体能够结合细胞内异常表达的TNF，进而用于治疗癌症。英夫利昔单抗（Infliximab）是一种特异性阻断TNF的单克隆抗体，已获批用于治疗多种自身免疫性疾病。根据 I 期临床试验结果，英夫利昔单抗在癌症晚期患者中具有良好的耐受性，且没有剂量限制性毒性。基于两组 II 期临床试验结果，37名肾细胞癌（RCC）患者中有3例达到部分缓解，14例病情稳定。由此说明，英夫利昔单抗可能对肾细胞癌（RCC）具有治疗作用，但需要进一步的临床试验得以验证。

IL-6在肿瘤微环境中具有促炎和促癌作用。因此，靶向IL-6或其受体的药物可能成为潜在的抗癌药物。司妥昔单抗(Siltuximab)是一种获批的IL-6单克隆抗体，用于18例铂类耐药卵巢癌患者的 II 期临床试验研究。结果表明，在这些患者中有1例达到部分缓解，7例病情稳定，且患者血浆中的CCL2、CXCL12和VEGF水平显著降低。

义翘神州已开发出一系列高质量的重组细胞因子及其受体蛋白、抗体、ELISA试剂盒等产品，以支持抗细胞因子治疗的研究。所有的产品均经过了全面的质量检测和控制，确保其稳定性以提供一致且可重复的实验结果。

参考文献
[1] Propper DJ, Balkwill FR. Harnessing cytokines and chemokines for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2022;10.1038/s41571-021-00588-9. doi:10.1038/s41571-021-00588-9
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