“钻石靶点”：KRAS G12C十年成药之路，鲜花与荆棘同路

新药概述

KRAS堪称“钻石靶点”。早在40年前科研人员就将其列为首批原癌基因进行研究，然而，KRAS一直被认为是“不可成药靶点”，直到2013年Ostrem等人发现了KRAS G12C选择性抑制剂，才加速了KRAS靶向药的研发进程。

目前FDA加速批准了两款KRAS G12C抑制剂用于NSCLC治疗，尚未完全获批。此外，还有多种抑制剂进入临床阶段，其中包括我国研发的Garsorasib（D-1553），治疗NSCLC患者的疾病控制率达到89%，并已被NMPA纳入优先审批程序。

KRAS G12C研究热点

KRAS蛋白通过与GTP和GDP的结合调控自身活性。生理状态下，GEF协助GTP取代GDP结合并活化KRAS，活化的KRAS进一步激活下游信号通路，调控细胞的增殖、分化、存活、凋亡等。当KRAS-GTP与GAPase结合后，将GTP水解为GDP，KRAS蛋白失活。

KRAS基因发生突变，蛋白构象随之改变，导致KRAS蛋白持续处于活化状态，激活下游信号通路，造成细胞内信号转导紊乱，造成细胞不可控制的增殖生长，促进肿瘤的发生发展。

KRAS基因突变发生在多种实体瘤中，以胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌最为常见，分别占比67.61%、35.77%、20.42%。KRAS以单碱基错义突变为主，98%的突变发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12包括G12A、G12C、G12D、G12V、G12V等多种亚型。不同癌症类型的KRAS突变谱存在显著差异。

从不可成药靶点到可成药靶点

KRAS高基因突变率使其成为肿瘤治疗的理想靶点。KRAS由188个氨基酸组成，位于细胞质膜内膜侧，活性处于动态变化中。KRAS突变体的结构特点、复杂的信号通路及肿瘤耐药性，使得近40年的研究难以获得有效的化合物，一度被认为是“不可成药靶点”。

在肿瘤细胞中，KRAS处于活化状态，蛋白表面的Switch-I口袋（S-IP）和Switch-II口袋（S-IIP）处于“关闭”状态，抑制剂难以与之结合。细胞中高浓度的GTP还会导致竞争性抑制剂难以发挥作用。KRAS蛋白表面光滑，除GTP结合位点外，难寻找到与抑制剂有效结合的位点。

随着对KRAS突变体结构研究的深入，研究人员发现KRAS G12C引入的半胱氨酸易形成共价键。2013年Ostrem等人首先发现KRAS G12C选择性抑制剂能够与突变体的半胱氨酸结合，锁定KRAS在失活状态，进而抑制肿瘤生长。这一发现加速了KRAS靶向药物研发进程，为打破KRAS无靶向药僵局奠定基础。

10年：2款KRAS抑制剂上市

直到2021年和2022年，Sotorasib（商品名：Lumakras，索托拉西布）和Adagrasib先后被FDA加速批准上市，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。两者可选择性的与突变蛋白进行不可逆结合，使其保持在非活性状态。

在治疗NSCLC的疗效上，Sotorasib和Adagrasib表现相当。中位生存期（mOS）分别为12.5个月和12.6个月。两者均能有效抑制肿瘤生长，但Sotorasib副作用小。然而，在脑转移患者中，Adagrasib的疗效更佳（33%对13%）。药代动力学上两者差别较大。Sotorasib每日一次（960mg），半衰期为5.5小时。Adagrasib每日两次（600mg），24小时血药浓度处于稳态。

Sotorasib折戟FDA，未能完全获批，需补充进行CodeBreak 300试验。CodeBreaK 200是其全球随机对照III期临床试验，与标准Docetaxel治疗相比，Sotorasib在PFS方面显著改善（中位数5.6对4.5个月），12个月PFS率为24.8%（对照组10.1%）。Sotorasib耐受性和安全性良好。但肿瘤药物咨询委员会（ODAC）大多数成员认为无进展生存期（PFS）结果无法被可靠地解释，拒绝了Sotorasib的完全上市批准。

Adagrasib同样公布KRYSTAL-12临床Ⅲ期结果，无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）显著改善。KRYSTAL-12共有301例患者随机分配至Adagrasib组，152例患者随机分配至Docetaxel组。截止到2023年12月31日，中位随访时间为9.4个月，Adagrasib组PFS显著改善（中位数5.49对3.84个月），BICR评估的ORR也显著提高（31.9%对9.2%），达到试验主要终点。

原研药Garsorasib奋起直追

在KRAS G12C赛道，我国原研药同样表现出色。益方生物研发的Garsorasib II期临床试验结果于2024年6月11日发表在《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine），这是国产KRAS G12C抑制剂首次登上柳叶刀旗下刊物。

研究结果显示，在既往接受过治疗且携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为89%，中位缓解持续时间（mDOR）为12.8个月，中位无进展生存期（mPFS）为7.6个月。从II期数据来看，Garsorasib与已上市进口药物不分伯仲。目前该产品上市申请已获国家药品监督管理局（NMPA）受理，并纳入优先评审。

回顾KRAS靶点40年发展史，可谓是鲜花与荆棘同路。现在靶向KRAS研究方兴未艾，针对G12D和泛RAS抑制剂研发也被提上日程。期待更多抗肿瘤药物进入临床，为肿瘤患者带来光明的未来。

【参考文献】

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