Serpins超家族概述:
丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpins, serine protease inhibitors)通过抑制丝氨酸蛋白酶,调节各种生理过程,包括凝血、炎症、免疫反应和细胞迁移。迄今为止,在人体中已鉴定出37种Serpins,常见的有抗凝血酶(AT,Serpin C1)、α1-抗胰蛋白酶(A1AT,Serpin A1)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1,Serpin E1)、补体C1酯酶抑制剂(C1INH,SERPING1)等。
Serpins具有高效广泛的功能,参与调节机体内许多重要的生命过程,如止血、肺纤维化、神经元信号传导、炎症等。Serpins在各种生理和进化环境中普遍存在4个核心特征:
1)作为抑制剂,作用于靶蛋白酶活性增强部位;
2)独特的“自杀式”抑制作用机制;
3)能够靶向一系列不同的蛋白酶靶点;
4)丝蛋白结构易于对抑制活性进行异构微调。
Serpins的抑制机制:
Serpins的作用机制涉及剧烈的构象变化。Serpins具有天然的易变性。它们的功能像分子“捕鼠器”,反应中心环(RCL)是目标蛋白酶的诱饵。当蛋白酶与RCL结合时,会形成可逆的Docking(Michaelis)复合物。在特定位点(P1-P1’)发生裂解时,Serpin会发生构象变化而变得稳定,并以非活性形式困住蛋白酶。这种复合物会造成Serpin和蛋白酶双双失活,即所谓的“自杀性抑制”,通过血液循环排出。在某些情况下,Serpins可作为底物,不以共价连接蛋白酶,导致活性蛋白酶与其解离,使Serpins以裂解形式存在。
Serpins从科研到临床:
Serpins在多种疾病的发生发展中起着关键作用,具有巨大的治疗潜力。如Serpin A1(α1-抗胰蛋白酶)是一种急性时相炎症反应蛋白,是机体中最重要的丝氨酸蛋白酶抑制剂,约占丝氨酸蛋白酶抑制活力的90%。营养不良、严重肝病及肾病综合征等可致Serpin A1合成减少或大量丢失。
以Serpins为靶点的药物开发
靶点 | 适应症 |
---|---|
Serpin A1 | α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肺气肿、皮炎等 |
Serpin B1 | 呼吸系统疾病、肺部疾病、囊性纤维化、自身炎症性疾病等 |
Serpin B13 | Ⅰ型糖尿病 |
Serpin C1 | 血栓形成、抗凝血酶缺乏症等 |
Serpin F1 | 糖尿病黄斑水肿、视网膜色素变性、青光眼等 |
Serpin F2 | 心血管疾病、视网膜病变、中风、肺栓塞等 |
Serpin G1 | 遗传性血管性水肿、移植排斥反应等 |
Serpin A1 | α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肺气肿、皮炎等 |
Serpin H1 | 特发性肺纤维化、肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎等 |
义翘神州Serpins助力科研:
义翘神州的产品支持Serpins相关研究,并助力多篇文章发表在国内外学术期刊:
案例1:
来自多伦多大学的Eleftherios团队研究生物体中KLK6与α1-抗胰蛋白酶(A1AT,Serpin A1)之间的关系。KLK6是丝氨酸蛋白酶家族一员,主要在CNS中合成。血清KLK6是卵巢癌不良预后的生物标志物。研究结果证实Serpin
A1是KLK6的主要抑制剂。
WB验证制备的单抗与人A1AT重组蛋白(货号:10306-H08H,购自义翘神州)的反应性。 泳道1:人A1AT重组蛋白(500ng/孔),
泳道2:人A1AT重组蛋白(250ng/孔)。 (源自参考文献:DOI: 10.1515/cclm-2017-0017)
案例2:
俄勒冈健康与科学大学Xiaorui Shi团队为了研究组织血管周围巨噬细胞(PVM/Ms)异常与小鼠内皮屏障破坏之间的关系,将PEDF(Serpin F1)重组蛋白注射至小鼠体内,发现其能够改善耳蜗内点位和听力,上调内皮屏障中紧密连接蛋白和粘附连接蛋白的表达。
PEDF可恢复耳蜗内电位(EP)和听力功能。
(A)对照组;(B)暴露于噪声的动物和(C)经PEDF处理(货号:50235-M08H,购自义翘神州)暴露于噪声的动物。(D)3组EP的平均值。
(源自参考文献:Doi: 10.1096/fj.13-232892)
案例3: 纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1, Serpin
E1)在食管鳞状细胞癌ESCC中高表达,对肿瘤转移具有重要作用。目前靶向PAI-1的抗体和抑制剂在体内实验中尚未表现出良好的治疗效果。北京大学肿瘤医院寿成超团队开发了一种抗体药物,发现对PAI-1亲和力最高的mAb-1E2和mAb-2E3对ESCC的迁移和侵袭具有较强抑制作用。
用酶联免疫吸附法(ELISA)测定抗PAI-1单抗与PAI-1重组蛋白(货号:10296-H08H,购自义翘神州)的结合亲和力。
(源自参考文献:Doi: 10.7150/jca.77888)
【参考文献】:
1.Sanrattana W, Maas C and de Maat S. SERPINs-From Trap to Treatment. Front. Med. 2019. doi: 10.3389/fmed.2019.00025
2.Ruby, et al. An overview of the serpin superfamily. Genome Biology. 2006. doi: 10.1186/gb-2006-7-5-216
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3.orbakis, et al. Study of kallikrein-related peptidase 6 (KLK6) and its complex with α1-antitrypsin in biological fluids. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), 2017. DOI: 10.1515/cclm-2017-0017
4.Zhang, F. et al. Perivascular macrophage-like melanocyte responsiveness to acoustic trauma—a salient feature of strial barrier associated hearing loss. The FASEB Journal, 2013. doi: 10.1096/fj.13-232892: 10.1096/fj.13-232892
5.Zheng, Y. et al. Anti-PAI-1 Monoclonal Antibody Inhibits the Metastasis and Growth of Esophageal Squamous Cell Carcinoma. J Cancer, 2023. doi: 10.7150/jca.77888