甘露糖代谢重塑T细胞分化，增强抗肿瘤免疫力

文献标题：Mannose metabolism reshapes T cell differentiation to enhance anti-tumor immunity
作者：Yajing Qiu et al.
期刊：Cancer Cell, 2025年1月

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研究背景

肿瘤免疫治疗是近年来的热门方向，但T细胞在肿瘤微环境（TME）中容易耗竭，表现为功能下降和持久性不足，限制了治疗效果。该研究聚焦于T细胞的代谢调控，提出甘露糖代谢可能通过维持T细胞干性和限制耗竭，为增强免疫疗法提供新思路。

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研究思路

1. 单细胞代谢分析：通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），探究耗竭T细胞的代谢特征。
2. 甘露糖实验验证：通过体外和体内实验，评估D-甘露糖补充对T细胞功能的影响。
3. 分子机制解析：结合代谢组学、表观遗传分析和信号通路研究，揭示甘露糖如何通过代谢重编程和表观遗传调控增强T细胞功能。

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核心发现

1. 甘露糖代谢与T细胞耗竭的关联：

   • 耗竭T细胞中甘露糖代谢显著减少（如图1B）。
     

   • 增强甘露糖代谢通过维持Tcf7表达，促进T细胞干性。

   图1B： 甘露糖代谢在耗竭祖细胞（Tpex）中的富集水平显著高于终末耗竭细胞（Tex）。

2. D-甘露糖对T细胞功能的改善：

   • 体外实验：D-甘露糖处理的T细胞干性标志物（如TCF1+）表达显著提高，耗竭标志物（如PD-1、TIM-3）降低（图2B）。

• 体内实验：D-甘露糖扩增的T细胞在小鼠肿瘤模型中表现出更强的抗肿瘤能力，显著抑制肿瘤生长（图5A）。

图2B： 体外D-甘露糖处理显著提高了T细胞的干性表型比例。

3. 分子机制：OGT介导的O-GlcNAc化与β-catenin稳定性：
   • D-甘露糖通过增强OGT（O-GlcNAc转移酶）介导的β-catenin O-GlcNAc化，稳定β-catenin，从而激活Wnt信号通路，维持Tcf7表达（图4D）。

图4D： D-甘露糖促进β-catenin的O-GlcNAc化，增强T细胞干性。

4. 长期扩增中的应用前景：
   • 即使经过长达36天的扩增，D-甘露糖扩增的T细胞仍保持干性相关表型（如CD45RO-CD27+）和抗肿瘤能力（图6A）。

图6A： D-甘露糖扩增的T细胞在长期培养后仍表现出优异的干性表型。

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临床意义

• 增强抗肿瘤免疫：通过D-甘露糖处理，获得干性和功能更强的T细胞，适用于CAR-T或TCR-T细胞治疗。
• 安全性与可行性：D-甘露糖在抑制肿瘤生长的同时，可能降低免疫检查点抑制剂（ICB）引发的副作用（如肠炎）。
• 潜在转化应用：D-甘露糖不仅适用于体外T细胞扩增，还可用于患者体内甘露糖代谢增强。

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总结

该研究系统揭示了甘露糖代谢对T细胞功能的深远影响，通过代谢、表观遗传和信号通路重编程显著提高了T细胞的抗肿瘤效能，为肿瘤免疫疗法提供了全新思路。

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文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.11.003