白介素IL-17靶点作用机制、全球在研管线与临床试验结果汇总分析

IL-17与化脓性汗腺炎疾病

化脓性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa，HS），也称为反痤疮，是一种慢性致残性和衰弱性炎症性疾病，其特征是深部疼痛的结节和脓肿、瘘管、窦道和疤痕，全球发病率约为1%~4%。

HS发病机制尚未完全明确，但遗传、环境和免疫因素、微生物及吸烟等被认为与其发病和维持有关。在机制层面上，导致 HS发展的主要事件包括漏斗部角化改变导致的角化过度/闭塞，以及先天免疫通路的异常激活引发的大量富含中性粒细胞的炎症浸润。

自2011年Wolk等人证明 HS 和银屑病患者皮损中 IL-17A mRNA 上调，已有多项研究证明IL-17是HS发病机制的关键参与者。如Schlapbach利用半定量实时聚合酶链反应 (RT-PCR) 和免疫组织化学(IHC) 研究了IL-23/Th17 通路在 HS 中的作用，报告了HS病变中IL-23和IL-17的高表达；Lima等人进行IHC染色和蛋白质印迹实验时，检测到病灶和病灶周围皮肤中的大量IL-17+细胞显着增加。

此外，除了IL-17，多个炎性细胞因子（包括IL-23、IL-1β、TNF-α和IL-12）也被发现在HS患者的病变、病灶周围和未受累皮肤中存在过度表达。

图1：IL-17A 在化脓性汗腺炎中的致病作用

Malvaso, D.; Calabrese, L.; Chiricozzi, A.; Antonelli, F.; Coscarella, G.; Rubegni, P.; Peris, K. IL-17 Inhibition: A Valid Therapeutic Strategy in the Management of Hidradenitis Suppurativa. Pharmaceutics 2023, 15, 2450.

截止目前，仅有靶向TNF-α和IL-17A的两款生物制剂获批用于治疗HS，分别为2015年获批的阿达木单抗（ADA）及2023年获批的司库奇尤单抗。这两款药物在临床试验中均采用 HiSCR50作为主要终点指标，然而研究显示，达到HiSCR50的患者仍具有大量的残留疾病。因此，仍需具有更优疗效的药物为患者提供新的治疗选择。

靶向IL-17药物研发进展

近年来，随着对关键促炎细胞因子在 HS 多方面发病机制中的作用的更深入了解，促使人们评估新型生物制剂和其他靶向疗法在治疗中重度 HS 中的潜在疗效。目前正在进行大量临床试验，以评估IL-17抑制剂在HS治疗领域的潜在临床益处。

图2：针对 HS 的新兴 IL-17 靶向药物

图片来源：药融云数据库，药融咨询整理

Brodalumab是一种全人源单克隆抗体，专门针对白细胞介素17受体A (IL17RA)，可抑制多种 IL-17家族细胞因子的下游信号传导。Bimekizumab 和 CJM112是抑制IL-17A和IL-17F信号传导的人源化抗体。Izokibep 拥有三螺旋结构，使其能够以高亲和力结合 IL-17A，从而起到中和IL-17A 配体的作用。

Secukinumab是一种全人源单克隆抗体，可选择性结合IL17A同二聚体或异二聚体。Sonelokimab是一种由 IL-17A、IL-17F 和白蛋白结合域组成的三价纳米抗体，可有效阻断IL-17A和IL-17F 下游通路，Sonelokimab抑制IL-17A 结合 IL-17RA 的能力比Secukinuma高 30 倍，抑制IL-17 诱导释放 IL-6 的活性比Secukinuma高2倍。

图3：正在开发的用于治疗化脓性汗腺炎的特异性治疗药物

Malvaso, D.; Calabrese, L.; Chiricozzi, A.; Antonelli, F.; Coscarella, G.; Rubegni, P.; Peris, K. IL-17 Inhibition: A Valid Therapeutic Strategy in the Management of Hidradenitis Suppurativa. Pharmaceutics 2023, 15, 2450.

靶向IL-17药物最新临床试验结果

Secukinumab是一种选择性结合IL-17A的人IgG1/κ单克隆抗体，可选择性结合 IL17A 同二聚体或异二聚体，已于2023年6月和10月分别在欧洲和美国获批用于患有活动性中度至重度的成人患者治疗化脓性汗腺炎，是在阿达木单抗获批治疗 HS之后具有里程碑意义的新的治疗选择。两项随机安慰剂对照 III 期研究（SUNSHINE、SUNRISE）临床试验结果显示，每两周给药一次，Secukinuma在临床上可有效快速改善化脓性汗腺炎的体征和症状，且具有良好的安全性，在治疗长达 52 周内具有持续反应。

Bimekizumab 是一种人源化 IgG1 抗体，可中和 IL-17A 和 IL-17F，并已被证明可有效治疗银屑病和银屑病关节炎。一项涉及 90 名中重度 HS 患者的随机 II 期试验结果表明，与安慰剂相比，到第 16 周时，bimekizumab 治疗可显着改善 HS 相关临床表现和健康相关生活质量，且疗效持续至第 48 周。

2023年10月，于2021年获得Sonelokimab开发权益的MoonLake Immunotherapeutics 公布了Sonelokimab治疗化脓性汗腺炎的2期MIRA试验顶线数据。研究结果显示，120 mg Sonelokimab相比于安慰剂，HiSCR75、HiSCR50差值分别为29%、38%，高于其他任何分子。在治疗第 24周时，约38%患者达到 HiSCR90，29.3%患者达到HiSCR100。除此之外，在炎症缓解、临床反应转化等方面指标上，Sonelokimab均显示出改善效果。

小结

IL-17通路覆盖化脓性汗腺炎（HS）、类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AxSpA）、银屑病等炎症免疫性疾病，它们以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征，临床未满足的需求缺口巨大。总的来说，目前IL-17赛道吸引了多家企业布局，包括 Johnson & Johnson、Leo Pharma、Exicure，以及国内药企苏州沪云，均有产品推进至临床试验阶段。但在竞争激烈的IL-17赛道，通过差异化药物设计和适应症布局，仍然有可能迎来颠覆者。

图4：靶向IL-17全球药物研发（部分）

图片来源：药融云全球药物研发数据库

参考来源：

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药融咨询《Top20靶点报告》《IL-17靶点市场前景及未来管线研究分析》

Malvaso, D.; Calabrese, L.; Chiricozzi, A.; Antonelli, F.; Coscarella, G.; Rubegni, P.; Peris, K. IL-17 Inhibition: A Valid Therapeutic Strategy in the Management of Hidradenitis Suppurativa. Pharmaceutics 2023, 15, 2450.

J M Fletcher, B Moran, A Petrasca, C M Smith, IL-17 in inflammatory skin diseases psoriasis and hidradenitis suppurativa, Clinical and Experimental Immunology, Volume 201, Issue 2, August 2020, Pages 121–134.

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