【AI+化学】Nature通讯 | GPT-4赋能化学合成，从文献检索到产物纯化，全流程自动化！

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化学合成是药物研发和工艺开发的核心任务，但其过程复杂且高度依赖专家经验。传统的合成开发通常需要化学家进行大量的文献检索、实验设计、条件优化和数据分析，这一过程不仅耗时，还涉及高昂的成本。尽管机器学习技术已经在某些环节（如催化剂设计、反应条件优化）展现出潜力，但现有的方法通常是单一功能的工具，无法实现全流程的自动化。

摘要

大型语言模型（LLM）技术的快速出现为促进合成反应的发展提供了有前景的机会。在这项工作中，我们利用GPT-4的强大功能构建了一个基于LLM的反应开发框架（LLM-RDF），以处理整个化学合成开发过程中涉及的基本任务。LLM-RDF由六个专门的基于LLM的代理组成，包括文献侦察员、实验设计师、硬件执行器、频谱分析仪、分离讲师和结果解释器，这些代理会被预先提示完成指定的任务。构建了一个以LLM-RDF为后端的web应用程序，允许化学家用户与自动化实验平台进行交互，并通过自然语言分析结果，从而消除了对编码技能的需求，并确保所有化学家都能访问。我们展示了LLM-RDF在指导铜/TEMPO催化的好氧醇氧化制醛反应的端到端合成开发过程中的能力，包括文献检索和信息提取、底物范围和条件筛选、反应动力学研究、反应条件优化、反应放大和产品纯化。此外，LLM-RDF的广泛适用性和通用性在三种不同反应（SNAr反应、光氧化还原C-C交叉偶联反应和非均相光电化学反应）的各种合成任务中得到了验证。

核心问题：为什么需要自动化？

1. 设计空间巨大：化学合成的设计空间非常庞大，涉及底物、催化剂、溶剂、温度等多个变量，手动筛选最优条件几乎是不可能的任务。

2. 实验验证的必要性：即使通过计算预测出可能的反应路径，仍需实验验证，而实验本身耗时且资源密集。

3. 多目标优化：合成反应不仅需要高收率，还需考虑成本、安全性、可持续性等多个目标，这使得优化过程更加复杂。

· 现有技术的局限 ·

尽管机器学习技术已经在化学合成中取得了一些进展，例如：

深度学习辅助的催化剂设计：通过定量构效关系（QSAR）模型预测催化剂性能。
自动化合成规划：利用机器学习快速筛选可能的合成路径。
高通量实验平台：通过自动化设备加速反应条件筛选。

然而，这些技术通常是单一功能的工具，无法覆盖从文献检索到产物纯化的全流程。此外，现有的自动化平台通常需要复杂的编程和硬件操作技能，限制了其在化学家中的普及。

⚙️LLM驱动的自动化平台

最近，一项发表在Nature Communications的研究提出了一种全新的解决方案——基于大语言模型的反应开发框架（LLM-RDF）。该平台利用GPT-4的强大能力，构建了六个专门的LLM代理，分别负责文献检索、实验设计、硬件控制、光谱分析、分离指导和结果解释。这些代理通过自然语言与化学家交互，实现了从实验设计到数据分析的全流程自动化。

核心功能：六大代理，无缝协作

1️⃣文献检索代理

通过Semantic Scholar数据库，自动筛选出最相关的合成方法。例如，用户只需输入“用空气氧化醇生成醛的方法”，代理就能快速推荐最优的催化体系（如铜/TEMPO催化氧化），并提取详细的实验条件。

2️⃣实验设计代理

将自然语言描述的实验需求转化为标准化的实验方案。例如，用户描述“筛选6种底物、4种催化剂和2种碱”，代理自动生成实验设计，并优化溶剂选择（如用DMSO替代易挥发的乙腈）。

3️⃣硬件执行代理

将实验方案转化为自动化设备的可执行代码。例如，生成Opentrons OT-2液体处理器的Python脚本，实现高通量筛选和动力学实验的自动化。

4️⃣光谱分析代理

自动化处理GC-FID-MS和NMR数据，识别特征峰并计算反应产率。例如，通过质谱碎片（如m/z 132）识别底物和产物，并自动生成产率报告。

5️⃣分离指导代理

优化TLC和柱层析的洗脱剂组成。例如，通过迭代实验确定最佳洗脱剂比例（如正己烷:乙酸乙酯=3:1），确保产物高效分离。

6️⃣结果解释代理

分析实验结果并给出化学解释。例如，在铜催化氧化反应中，代理发现DBU碱的性能优于NMI，并解释了电子效应对反应速率的影响。

基于LLM的反应开发多智能体系统概述。由大型语言模型（LLM）技术促进的化学合成开发工作流程，并与代表性已发表作品进行比较。（灰色线条表示LLM的参与）。b说明人类化学家与基于LLM的试剂之间相互作用的图，用于执行化学合成开发中的任务。c以LLM为基础的代理作为端到端反应开发后端的web应用程序。

· 案例展示：从实验室到工业化 ·

研究团队通过多个案例验证了LLM-RDF的强大能力↓

论文实验部分详细分析

上面的图表展示了LLM-RDF平台的整体工作流程，从用户输入自然语言指令，到六大代理协同工作，最终得出实验结果。下面是各个案例的关键点👇

案例一：文献检索与信息提取

用户只需输入"用空气氧化醇生成醛的方法"，Literature Scouter代理就能在几分钟内从Semantic Scholar数据库中筛选出Stahl研究组的铜/TEMPO催化氧化方法，并提取详细实验条件。这将传统文献筛选时间从数小时缩短至几分钟。

**基于LLM的代理促进了文献搜索和信息提取。**由literature Scouter代理复制的文献搜索和信息提取工作流程。b人类化学家与文学鉴赏家之间的互动。为了便于说明，图中显示的对话框被简化。

案例二：底物范围与条件筛选

系统通过高通量实验筛选了48个反应条件（6种底物×4种催化剂×2种碱）。Experiment Designer代理优化了溶剂选择，Hardware Executor代理生成了自动化设备代码，Spectrum Analyzer代理处理了分析数据。最终发现CuCl₂/DBU组合效果最佳，整个过程仅需几小时（传统方法需数天）。

基于LLM的试剂有助于底物范围和条件筛选

底物范围和条件筛选结果

案例三：反应动力学研究

系统研究了铜/TEMPO催化氧化反应在不同溶剂中的动力学行为。通过10小时自动采样和NMR数据分析，系统发现DMSO溶剂中产物过氧化速率低于乙腈，解释了其高选择性的原因。模型拟合精度达R²>0.95。

基于LLM的试剂促进了反应动力学研究

由实验设计者、硬件执行器、光谱分析仪和结果解释器代理复制的反应动力学研究工作流程。b二醇12在不同溶剂和铜催化剂中的产物和过氧化副产物的收率比较。c人类化学家与基于LLM的试剂之间的相互作用，用于反应动力学研究（详见补充表19-24）。匕首符号表示数值结果由代理的代码解释器生成，而星号表示数值结果直接由LLM提供。d通过光谱分析仪确定的特征质子核磁共振峰，用于计算反应样品的组成。e DMSO溶剂中的时间过程浓度分布，以及由结果解释器给出的拟合反应动力学曲线，速率常数k1=22:34 M 1，k2=2:84×10 3 M min 1，k3=2:51×10 4 min 1，决定系数R2=0:996

案例四：反应条件优化

系统利用贝叶斯优化算法自动优化了铜/TEMPO催化氧化反应条件。Hardware Executor代理生成自动化平台代码，系统在26次实验内找到了最优条件（Cu(OTf)₂/DBU组合，反应时间45分钟），产率达94.5%。传统方法通常需要数百次实验。

基于LLM的试剂促进了自驱动反应条件的优化。

a基于LLM的代理复制自驱动反应优化系统。用户通过web应用程序，以实验设计器和硬件执行器为后端，通过自然语言与硬件系统进行交互。补充表37-38提供了任务自然语言描述的准确转录。由贝叶斯优化算法驱动的自动反应优化平台分别使用自动Unchained合成平台和高效液相色谱进行闭环反应和分析。Unchained Labs Big Kahuna合成平台的图片来自Unchained Lab网站闭环反应优化过程中（b）产率和（c）改进概率（PI）值的演变曲线。d结果解释器关于是否应在第6、12、22和26次实验时终止反应优化的建议。

案例五：反应放大与产物纯化

系统成功将实验室规模反应放大到1克规模，Separation Instructor代理通过迭代TLC实验确定了最佳洗脱剂比例（正己烷:乙酸乙酯=3:1）。最终产物纯度超过98%，总收率达86%。

基于LLM的试剂促进了反应规模的扩大和产物的纯化

由实验设计师和分离讲师代理复制的反应放大和产品纯化工作流程。b人类化学家与反应放大实验设计师和分离讲师之间的互动，以找到最佳洗脱液成分（详见补充表41-45中的详细互动对话框）。星号表示数值结果直接由大型语言模型（LLM）提供。c用于比较自驱动反应优化过程中获得的三种高产反应条件的雷达图（实验26、32和35）。d DMSO-d6中纯化目标产物（12p）的质子核磁共振（1H NMR）光谱（完整光谱信息见补充信息第6.7节）

· 总体收益 ·

1. 实验效率：传统方法需要数天完成的工作，LLM-RDF平台几小时内即可完成

2. 优化能力：减少了90%以上的实验次数，同时提高了产率

3. 专业知识整合：自动提取和应用领域知识，减少对人类专家的依赖

4. 可重复性：标准化工作流程提高了实验可重复性

5. 放大潜力：为工业化生产提供可行方案

这种AI驱动的化学合成自动化平台代表了实验室工作方式的革命性变革，将大幅加速新药和新材料的研发进程。

LLM-RDF在化学合成发展中的应用

局限性与未来方向

可靠性问题：LLM生成的硬件代码需人工审核，未来可通过自检代理提升自动化水平。
领域知识不足：通过微调和RAG技术注入更多化学知识，提升代理的机理解释能力。
开源替代：开源模型（如Llama3.1-70B）在部分任务中表现接近GPT-4，未来有望成为更经济的替代方案。

🎯最后的话

在科学与技术的交汇处，每一次突破都是人类智慧与机器能力的共舞。大语言模型驱动的化学合成平台，不仅是对传统实验模式的颠覆，更是我们对未来无限可能的探索。正如化学反应中的每一次键合与断裂，都蕴含着新的生机与希望，AI与化学的结合，也将为人类打开一扇通往未知世界的大门。

如何学习大模型 AI ？

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但是具体到个人，只能说是：

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