科研助攻 | 又一偶联药物 Get！万物皆可偶联之 PDC | MedChemExpress (MCE)

近年来全球已有 15 种抗体偶联药物 (ADC) 上市，成功开拓了百亿美元的市场，明星单品 Enhertu® 的出现更是彻底点燃了全球对 ADC 的研发热情。随着越来越多的企业布局 ADC 管线，部分研究者已经将目光转向新一代药物递送系统——多肽偶联药物 (PDC)。


 

药物递送系统是指将药物输送到人体目标位置或作用靶器官以实现治疗效果的系统。PDC是一类新兴的药物递送系统，其结构与抗体偶联药物 (Antibody-Drug Conjugate, ADC) 类似，仅靶向单位有所区别。

多肽偶联药物 (Peptide-Drug Conjugate, PDC) 由多肽与细胞毒性药物通过连接子共价结合而成 (图 1)，保留了多肽的功能与生物活性，提高药物在体内的循环稳定性和靶向性，降低药物的毒副作用。

图 1. PDC 结构示意图[1]。

 

PDC 的作用机制与 ADC 相似，但 PDC 主要通过多肽实现靶向定位，从而进入细胞，释放细胞毒性药物，杀伤肿瘤细胞 (图 2)。

图 2. PDC 通过多肽进入肿瘤细胞[2]。

步骤 1：PDC 识别肿瘤细胞中过表达的特异性受体；步骤 2：PDC通过受体进入肿瘤细胞，PDC 接头裂解、细胞毒性药物被释放；步骤 3：肿瘤细胞死亡。注：红色闪电表示药物释放。

多肽的选择会影响 PDC 具体的作用机制与药物内吞效率。常用于设计 PDC 的多肽有穿透肽与靶向肽两大类，此外还有响应肽与自组装肽，也被用于介导药物递送 (表 1)。

表 1. 常用于药物递送的多肽。

基于独特的结构特征与作用机制，PDC 作为新型药物递送系统具有一些独特的优势，使得其在开发新一代靶向给药系统方面具有巨大潜力[3]。

 PDC 的优势：

（1）多肽分子量小，药物载量高，容易穿透肿瘤基质进入肿瘤细胞；
（2）多肽生物可降解性高，免疫原性低；
（3）PDC 易化学合成，生产成本低；
（4）PDC 易于调整结构修饰与药物设计，可降低药物脱靶毒性，并调节药物半衰期与生物利用度；
（5）部分 PDC 可以通过改变药物进入细胞的机制从而降低药物的耐药性。
 

Octreoscan® (111In-DTPA-Octreotide）是最早获批上市的 PDC 药物，被批准用于 SSTR 阳性肿瘤的诊断成像，可通过静脉注射定位肿瘤。此后又有多款 PDC 被批准用于诊断成像，如 NETSPOT® (68Ga-DOTATATE)、TOCscan® (68Ga-DOTATOC) 等。

而截至目前，共有 3 款 PDC 被获批上市用于治疗癌症，分别是 Lutathera® (177Lu-DOTATATE)，Pluvicto® (177Lu-Vipivotide Tetraxetan) 及Pepaxto® (Melphalan Flufenamide)，其中 Pepaxto® 在上市后被 FDA 撤回。

▐ Octreoscan®

Octreoscan® 由多肽载体 Octreotide 与核素螯合物 111In-DTPA 偶联而成 (图 3)。Octreoscan® 基于 123I-Tyr3-octreotide 的基础进行改进，改善了产品的半衰期、延长其在人体中的留存时间，使肿瘤能更好地被可视化出来，于1994 年被 FDA 批准用于 SSTR 阳性肿瘤的诊断成像[4]。

图 3. Octreoscan®（111In-DTPA-Octreotide）的结构[5]。

▐ Lutathera®

Lutathera® 是第一个被批准用于肿瘤治疗的 PDC，由载体肽 Tyr3-octretate  (可靶向生长抑素受体) 与细胞毒素药物 177Lu-DOTA 通过酰胺键偶联而成 (图 4)，适用治疗于生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤。Lutathera® 可将药物靶向运输到肿瘤部位，减少与健康组织的接触，有效提升治疗效果[2]。

图 4. Lutathera®（177Lu-DOTATATE）的结构[2]。

▐ 临床期 PDC

目前 PDC 药物研发仍处于早期阶段，全球大多数 PDC 还在临床期，主要被用于肿瘤治疗，其中代表性的有 AEZS-108 (Zoptarelin Doxorubicin) 与 ANG1005 (图 5)。

图 5. AEZS-108（A）与 ANG1005（B）的结构[6]。

AEZS-108 由 D-Lys-GnRH-I 与 Doxorubicin 经戊二酸连接而成，可靶向GnRH受体，对前列腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌等都产生了显著的抗肿瘤活性，目前处于临床III期。ANG1005 则由 Angiopep-2 与 3 分子 Paclitaxel 偶联，可靶向 LRP-1 并穿透血脑屏障，主要用于治疗乳腺癌脑转移肿瘤及胶质母细胞瘤等脑肿瘤，目前 ANG1005 已完成临床II期试验，处于临床III期阶段[6]。

 

作为一种新兴的药物递送方式，PDC的发展还处于早期阶段。尽管PDC在细胞穿透性、免疫原性、生产成本等方面具有优势，但目前PDC上市药物少，在临床转化中仍存在许多挑战，其药物稳定性、疗效、给药方式等问题仍需进一步优化。而随着全球肿瘤发病率的不断提升，基于肽的药物偶联物领域也在迅速发展，为肿瘤治疗提供更多的选择。

▐  关于 MCE

MCE 提供 6,000+ 目录多肽，涵盖 PD-1、PD-L1、PI3K、SSTR 等多个热门靶点，还包含多肽连接子、靶向肽等多种工具肽助力您的科学研究！同时，MCE 还支持多肽定制、PDC 及 ADC 定制服务哦~

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Pentixafor Pentixafor 是一种靶向 CXCR4 的肽,  能用 68Ga 标记，用于正电子发射断层扫描（PET）成像。

DOTATATE DOTATATE 是一种 DOTA 偶联肽，可以被放射性核素标记以用于正电子发射断层扫描 (PET) 成像和肽受体放射性核素研究 (PRRT)。

DOTA-LM3 DOTA-LM3 是一种生长抑素受体 (SSTR) 拮抗剂，常被放射性同位素标记用于体内肿瘤示踪。

NOTA-AE105 NOTA-AE105 是尿激酶型纤溶酶原激活物受体 (uPAR) 的 PET 配体，可通过 64Cu 和 68Ga 进行放射性标记用于肿瘤成像。

iRGD peptide iRGD peptide 可以与 αv-integrins 结合，具有靶向肿瘤、肿瘤渗透的作用。

Cyclo(-RGDfK) Cyclo(-RGDfK) 可通过与细胞表面 αvβ3 整合素的特异性结合，有效靶向肿瘤微血管和癌细胞。 Penetratin Penetratin 是衍生自两亲果蝇触角同源域的肽，可以穿透细胞。

参考文献：
[1] Cooper BM, et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide-drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev. 2021 Feb 15;50(3):1480-1494. 
[2] Heh E, et al. Peptide Drug Conjugates and Their Role in Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2023 Jan 3;24(1):829.
[3] Gong L, et al. Research advances in peptide‒drug conjugates. Acta Pharm Sin B. 2023 Sep;13(9):3659-3677. 
[4] Eychenne R, et al. Overview of Radiolabeled Somatostatin Analogs for Cancer Imaging and Therapy. Molecules. 2020 Sep 2;25(17):4012. 
[5] Hoppenz P, et al. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies. Front Chem. 2020 Jul 7;8:571. 
[6] Dennis J, et al. Targeting of peptide-binding receptors on cancer cells with peptide-drug conjugates. Peptide Science. 2020 May;112(3):e24171