头颈部癌患者营养管理

医疗保健

Review头颈部癌症患者营养问题

1. 引言

头颈癌患者（HNC）发生非自主体重减轻（WL）的风险增加[1]。累积的体重减轻可能超过治疗前体重的10%[1–3]，如此程度的体重减轻具有临床意义，因其可导致住院时间延长、被迫中断治疗[4],、治疗反应不佳以及功能状态受损，最终导致生活质量（QoL）下降和生存率显著降低[4–11]。

在一项针对1756名头颈部癌患者的大型多变量分析[12]中，调整了年龄、性别、癌症分期、部位和功能状态后，体重减轻分级系统（一种基于体重指数和体重减轻组合的分级系统[13]）以及饮食摄入类别均可独立预测总体生存率。

癌症相关性体重下降取决于膳食摄入不足和代谢异常的共同作用。在头颈部癌患者中，膳食摄入不足始终与营养影响症状[14,15]相关。初治头颈部癌症患者在肿瘤治疗期间会出现多种症状（吞咽困难、吞咽痛和厌食），导致饮食摄入不足和体重下降[9]。最近一项大型研究[12]报道，影响初治头颈部癌患者体重下降的独立预测因素包括疾病分期、体能状态和饮食摄入。

在典型的放射治疗（RT）、化疗（CT）或两者同时进行（放化疗）的治疗过程中，黏膜炎、口干症、吞咽困难、味觉障碍和抑郁症状会加重，导致饮食摄入和体重维持极具挑战性[16,17]并导致20%的患者中断治疗[18]。一项针对可接受放疗的头颈部癌 TNM I期和II期患者的大型研究显示，以下八个因素与更显著的体重减轻显著相关：除声门型喉癌外的所有头颈部癌部位、TNM II期疾病、放疗前较高的体重、放疗前存在吞咽困难、放疗期间更高的黏膜不良反应、放疗期间较低的膳食能量摄入、头颈部放疗问卷中消化维度得分较低，以及放疗期间欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心30量表（EORTC QLQ‐C30）便秘症状得分较高效应。最近，Mallick 等人[20]报道，在对103例患者的多变量分析中，总计划靶区体积、处方剂量计划靶区体积以及是否使用化疗在控制其他因素后，均与 ≥5%的体重减轻显著相关。可根据是否接受放化疗及计划靶区体积大小对患者进行风险分层：无上述因素、具有一项或两项因素的患者，其体重减轻>5%的发生率分别为0%、30.3%和56.9%，鼻胃管置入的发生率分别为5.3%、15.2%和37.3。

治疗结束后，头颈部癌患者可能仍持续受到营养影响症状的困扰，常导致膳食摄入不足和体重减轻[17,21]，可持续数月。神经肌肉纤维化是一种公认的放疗晚期效应，可能导致咽食管狭窄和慢性吞咽困难的发生。由于吞咽困难的评估方式不一致，其真实患病率尚不清楚，临床常以患者体重和管饲依赖作为替代指标，而非由合格的言语病理学家进行正式的吞咽功能评估。使用MD安德森吞咽障碍量表作为日常吞咽功能的评估工具时，治疗期间接受鼻胃管喂养（NTF）的患者在所有领域的评分均显著更高（p< 0.001）[22]。与废用相关的肌肉萎缩也参与了慢性吞咽困难的病因学过程，且似乎与管饲依赖持续时间、延迟恢复口服摄入以及随之而来的长期废用时间成正比。

最后，结合前述因素导致的能量摄入减少，癌症的存在会因全身性炎症引起代谢改变，从而对营养素利用产生不利影响。有趣的是，参与代谢紊乱的一些介质也与厌食的发生有关。因此，与其他原发性肿瘤患者相比，头颈部癌患者存在多种导致营养不足的原因：涉及食物摄入结构的受累、肿瘤相关的厌食、肿瘤治疗的局部毒性以及常见的代谢紊乱。总之，癌症相关性体重下降由食物摄入减少和代谢改变共同驱动，在这两个因素中，饮食摄入减少可能是主要因素[12,23]。

2. 识别营养干预的潜在候选者

患者的营养状况评估通常应作为常规临床检查的一部分，因此肿瘤科医生应能够轻松识别出表征当前或即将发生营养不良的症状（如厌食、吞咽困难、虚弱、体能状态差等）和体征（如消瘦外貌、体重减轻、肌肉和脂肪质量减少等）。然而，如果由多学科团队负责头颈部癌症患者的治疗，则制定营养干预计划的标准应更加一致且客观。为此，已有多种营养评分的文献报道，可用于量化因营养状况恶化而导致发病率的风险。这些评分工具之间并无明显优劣之分，其中最常用的是非常简单且快速的营养不良通用筛查工具[24] 和营养不良筛查工具[25]。其中最受认可的一种是营养风险筛查（ NRS 2002）[26]，该工具还基于文献中已证实的临床获益，即对被识别为存在营养风险并接受营养支持的患者所带来的益处。然而，无论患者在临床就诊时的营养状况如何，头颈部癌肿瘤科医生都应意识到，治疗本身可能会影响经口进食，因此应在营养状况发生严重恶化之前，提前准备开始营养支持。

3. 如何制定营养支持计划

营养支持的类型取决于三个主要因素：
- 无法进食是部分性的还是完全性的？
- 营养支持预计会持续多长时间？
- 口服途径是否可用且有效？

至少存在三种不同的临床情况：

A. 如果患者能够经口进食

首先，肿瘤科医生应考虑优化常规饮食。通常，这种饮食建议应与处方口服营养补充剂（ONS）相结合，因为如果单独使用常规饮食，其效果较差。

选择口服营养补充剂应遵循一些通用原则[27,28]：
- 选择每毫升含有高蛋白含量的口服营养补充剂
- 选择富含亮氨酸（或支链氨基酸）和omega‐3脂肪酸的口服营养补充剂
- 考虑到高能量密度（2 kcal/mL）的口服营养补充剂依从性更好
- 根据患者的偏好增加产品种类。
- 通常在餐间给予口服营养补充剂，或者确定最佳时间，多次少量给予（如果无法进行一次性大量给予）。

市面上有多种口服营养补充剂（ONS）产品可供选择。具体选择应根据患者偏好、当前宏量和微量元素摄入情况以及当地政策而定。除营养咨询外，建议每日服用2瓶（250 mL）即食型高能量（2 kcal/mL）、高蛋白质、富含欧米伽‐3脂肪酸的口服配方，每瓶提供500千卡能量、23克蛋白质和1.9克omega‐3脂肪酸，避免推荐具体的商业产品。

更重要的是，口服营养补充剂（ONS）应作为肿瘤科医生开具的一揽子治疗方案的一部分（包括止痛药、止吐药或漱口液等），因为患者不应认为其服用是可有可无的，或仅在未正常进食时才需补充。同样值得注意的是，患者也应避免另一种相反的情况，即把ONS当作正餐的替代品，从而因已服用ONS而刻意避免经口进食。通常报道显示，当摄入量达到每天250–600 kcal，持续 ≥5周时，东部肿瘤协作组（ECOG）评分会出现临床获益。三项随机对照试验（RCTs）研究了ONS的临床获益。切雷达等人[29]报告称，体重维持更好，蛋白质‐热量摄入增加，生活质量（QoL）提高，并且抗癌治疗耐受性更佳。瓦松等人[30]研究了富含精氨酸、omega‐3脂肪酸和核苷酸的免疫营养（Immunonutrition）对接受放化疗的头颈部癌（HNC）或食管癌患者营养状况和功能能力的影响，发现补充组患者的功能能力（通过ECOG评分和卡诺夫斯基指数评估）得以维持，而对照组患者则显著下降。最后，菲特考等人[31]发现，随机接受含omega‐3脂肪酸ONS的患者在主观评估指标（如孔德鲁普评分和主观全面评估评分）方面有一定获益。

B. 如果患者几乎完全无法吞咽

且需要短期（极少数几周）营养支持并在住院期间，可通过肠外营养（PN）提供营养支持；若需要长期营养支持或患者在家中，则应通过管饲给予。如果患者在家中，管饲无疑比静脉营养更实用，除非计划进行“补充性”静脉营养，可在6–8小时内为患者输注，前提是患者在门诊或家中能够部分接受口服营养。

在此背景下，营养干预有两个主要问题：首先，鼻胃管喂养（NTF）与经皮内镜下胃造口术（PEG）哪种更好；其次，对存在进一步吞咽困难或营养不良风险的患者进行早期预防性喂养是否优于按需干预的所谓反应性胃造口术（rPEG）。

一些小型随机对照试验表明，NTF[32]和早期PEG[33,34]在维持体重或预防体重减轻方面优于单纯的最佳口服营养。Corry 等人[35]仅在6周时显示PEG患者相较于NTF患者有体重获益，但在6个月时无差异，且总体生活质量评分和并发症发生率相似。荟萃分析报告称NTF与PEG之间的总体并发症发生率无显著差异，尽管NTF患者更常发生移位，而PEG患者更常出现迟发性吞咽困难[36],。不同随机对照试验结果之间的差异可能取决于对照组营养方案的异质性，以及缺乏根据营养不良和进食减少的风险评分对患者进行正确分层[19,20,38]。

关于预防性胃造瘘术（pPEG）与反应性胃造口术（rPEG）的效果，一项较大规模的研究[39]显示，这两种方法在体重、生活质量（QoL）和生存率方面无差异，系统评价的结果也类似[40]。然而，一项较新的综述[41]报告指出，尽管pPEG策略与治疗期间营养不良减少以及6个月时生活质量改善相关，但也与长期胃造瘘依赖发生率较高相关。胃造瘘放置时机与肿瘤控制或总生存率的改善无关。

C. 许多患者处于中间状态

许多患者处于中间状态，即存在间歇性进食减少，仅能部分经口摄入食物和补充剂。对于这些患者，一种实用的解决方案是将口服食物/口服营养补充剂与补充性肠外营养相结合，后者可每日或隔日给予。对于适合接受补充性肠外营养方案的患者，重要的是要了解市场上有多种营养混合液可供选择。例如有600毫升袋装制剂，含有600非蛋白千卡和35克氨基酸，大约可满足中等体型患者40%的宏量营养素需求，可在约八小时内通过中心静脉输注完成。

4. 营养方案

头颈部癌患者的实测静息能量消耗（REE）约为22千卡/千克/天[42,43]。然而，REE的变化可能遵循U型曲线，即在治疗开始时、治疗结束时以及治疗结束后两周代谢率最高，并且与基线相比，在治疗结束一个月后仍保持较高水平[45]。De Souza 等人[46]研究了140名头颈部癌患者，发现其中 57%的患者处于高代谢状态。平均REE为27千卡/千克/天（范围17–39），并提出了以下用于估算 REE的方程：1042.34+(124.28 ×性别) −(10.08 ×体重)+(19.32 ×去脂体重 −)，其中性别男性为1，女性为0；体重单位为千克，去脂体重为通过生物电阻抗测得的千克值。

根据一些作者的经验[12,14,47]，充分的营养支持方案应满足总能量消耗的需求，包括 ≥35千卡/千克/天和 ≥1.5克蛋白质/千克/天。

5. 最新观点

值得注意的是，营养与体力活动之间存在协同作用，现代方法强烈建议将这两种干预措施结合起来，以对体重下降的患者进行营养康复[48]。一项结合营养支持、抗炎药物和体力活动的初步随机对照试验[49]正在进行中。此外，有证据表明大多数头颈部癌具有糖酵解表型，在这些患者中，采用生酮饮食在支持患者的同时减少肿瘤的营养供应似乎颇具吸引力[50]。

6. 结论

显然，关于饥饿和营养不良的负面影响的文献记载远比营养支持的潜在益处更为充分。然而，由于多种原因，这种证据不应使肿瘤科医生忽视头颈部癌患者的营养问题。

首先，在大样本回顾性系列中比在前瞻性随机对照试验中纳入的小群体患者中比较营养支持与对照组时更容易发现营养不良与不良结局之间的显著相关性，而后者通常需要较长时间才能完成。其次，出于伦理原因，在许多研究中，对照组始终保持一定的营养支持，并未处于严重营养不良状态，这大大削弱了比较研究的效力。更重要的是，已发表研究中的“治疗”组几乎从未接受过优化方案。当前的研究强调需要采用高蛋白方案，特别关注富含蛋白质、支链氨基酸和亮氨酸[51]。此外，显然即使最佳饮食也应通过同时给予促合成代谢和抗分解代谢药物来增强效果[48,51]，但这种方法在头颈部癌患者中的探索仍十分有限[52–54]，尽管已有初步结果显示出希望[30,31,53]。