Nature Aging - 这个蛋白可以作为返老还童丹？

一项研究表明，向衰老的猴子注射“长寿因子”蛋白质可以改善它们的认知功能。该成果于2023年7月3日发表在《Nature Aging》，将促进神经退行性疾病的新疗法的开发。

klotho蛋白是一种天然存在的蛋白质，随着年龄的增长，其表达水平不断下降。本研究首次证明恢复体内klotho蛋白水平可改善灵长类动物的认知能力。先前在小鼠体内的研究表明，注射klotho蛋白可以延长其寿命并可提高突触可塑性（控制突触连接处神经元之间通信的能力）。突触可塑性是学习和记忆的基础。

“鉴于灵长类和人类之间的遗传和生理相似之处，这暗示了klotho蛋白在治疗人类认知障碍中的潜在应用，”伦敦大学学院英国痴呆症研究所小组的神经学家Marc Busche说。

这种蛋白质以希腊女神Clotho的名字命名。

老恒河猴在注射klotho后在记忆测试中表现更好。图片来源：Arno Burgi/AFP via Getty

猴子的记忆力测试

该研究测试了平均年龄约为22岁的老恒河猴（Macaca mulatta）在单次注射klotho蛋白之前和之后的认知能力。为了做到这一点，研究人员使用行为实验来测试空间记忆：研究人员将食物放在不同的井格中，当食物被隐藏后，猴子必须记住食物放置的具体位置。

该研究的共同作者、加州大学旧金山分校的医生兼研究员Dena Dubal将这项测试比作回忆你把车停在停车场的位置，或者记住几分钟前听到的一串数字。随着年龄的增长，这些任务变得越来越困难。

接受klotho注射后，猴子在这些测试中的表现明显更好 - 在注射之前，它们在大约45%的时间内可识别出正确的井格，而注射后约为60%的时间都可以识别。这种改善持续了至少两周。与先前小鼠的研究不同的是，相对低剂量的klotho也是有效的。Busche说，这为研究结果增加了复杂性，这暗示了一种比以前认为的更微妙的行为模式。

机制不明

目前尚不清楚注射klotho如何对认知产生这种影响，或者为什么它会持续这么长时间。Klotho本身不能穿过血脑屏障，揭示了其作用机制是通过中间媒介实现的，Dubal解释说。但这项研究“确实给了我们希望”，她说，“现在有非常充分的理由进入人体临床试验”。

特隆赫姆挪威科技大学的神经学家Gøril Rolfseng Grøntvedt赞同需要进一步的工作来回答这些问题。Grøntvedt和她的团队之前的研究发现，患有阿尔茨海默氏症的人群中，体内具有较高klotho水平的患者通常比体内klotho水平较低的患者经历更少的认知障碍。

这增加了人为提高klotho蛋白水平可能产生有益效果的可能性。更好地了解蛋白质的作用方式对于实现其临床潜力至关重要，Grøntvedt说。

在衰老过程中的认知功能障碍是一个重大的生物医学挑战。目前尚不清楚是否使用长寿因子克洛托（klotho）进行治疗能够增强人类相关模型（如非人类灵长类动物）的认知能力，这代表了通往治疗之路的一个重大知识空白。我们在小鼠中验证了恒河猴的克洛托蛋白在小鼠体内可以增加突触可塑性和认知能力。接着，我们发现单次低剂量（而非高剂量）的克洛托治疗可以增强老年非人类灵长类动物的记忆力。全身低剂量克洛托治疗将有望在衰老人群发挥疗效。

阅读原文内容：

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-02214-3

查看原文信息：

Castner, S. A. et al. Nature Aging https://doi.org/10.1038/s43587-023-00441-x (2023).

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