论文解读：《BACPI:一个用于复合蛋白相互作用和结合亲和力预测的双向注意神经网络》

期刊名：Bioinformatics

分区：Q1

发表：2022年1月8号

代码数据集：GitHub - CSUBioGroup/BACPI

一、摘要

       BACPI，以预测CPI（化合物-蛋白质相互作用）和它们的结合亲和力，识别化合物-蛋白质相

互作用(CPIs)是药物发现过程中十分重要的一步。该模型直接以 化合物和 蛋白质的低表达为输入，

并使用GAT（图注意力网络）来预测化合物，使用CNN（卷积神经网络）来预测蛋白质。

     

       具体来说，化合物用原子邻接图表示，蛋白质用氨基酸序列表示。我们分别用GAT和CNN来学

习原子和氨基酸的表示。此外,我们设计双向关注(原子的注意蛋白质和氨基酸复合)神经网络架构的

集成表示化合物和蛋白质,可以指导模型关注原子和氨基酸,从而增加模型的可解释性。最后，将复

合蛋白对的整合向量表示输入分类器预测cpi或回归模型预测复合蛋白结合亲力。

     

       该类型预测可分为两类：基于结构的方法和无结构的方法。基于结构的方法：观察CPIs的作用

模式还能预测结合亲和力，可以预测三维结构上面的潜在结合位点，缺点：计算要求高3D，结构

有局限性。为了消除上面的问题：研究出了无结构方法：基于机器学习、基于网络、基于矩阵分解

的CPI预测。无结构测试方法缺陷：大多数无结构方法忽略了 蛋白质与 配体相互作用的结合亲和力

值的生物活性信息，而主要关注于二元分类问题。此外，如果没有利用结构信息，它们的可解释性

仍然是有限的。

       

  评价指标：化合物与目标蛋白之间的结合亲和力通过解离常数(Kd)、抑制常数(Ki)或半最大抑制浓

度(IC50)等指标来量化。这三种测量值都较低，说明结合强度较高。预测复合蛋白结合亲和力是一

个基于回归的问题，其目的是预测CPI强度的近似值。

二、数据与方法

     

       采用端到端的神经网络，双向注意神经网络，采用图注意力网络（GAT）和卷积神经网络

（CNN）数据集采用了人类与铁线虫的数据集，3个CPI和4个绑定亲和度数据集  使用二元交互数

据集和连续亲和数据集来评估BACPI在cpi和绑定亲和预测任务中的性能。

human和C.elegans CPI数据集来评估我们的模型在CPI预测任务中的分类性能，其中包含3369个

人类数据集和4000个线虫数据集的正交互作用。通过综合多种化合物和蛋白质资源的系统筛选，

获得高可信度的阴性样本，人类数据集为384 916份，线虫数据集为88 261份。

     

        通过GAT和CNN的端到端学习获得的特征来表示化合物和蛋白质。对于化合物，我们使用

RDKit将化合物的SMILES格式转换为图形表示，并使用GAT学习化合物的特征表示，可以提取图

形的各种信息，如原子类型、芳香度、化学键类型等。对于蛋白质，我们的CNN以该蛋白质的氨

基酸序列作为输入，学习该蛋白质的特征表示。最后，利用我们的双向注意神经网络整合化合物和

蛋白质的表征，预测输入的化合物和蛋白质对的相互作用和结合亲和力。给定一组复合蛋白对标签

(交互或亲和力),培训目标是最小化损失函数(叉CPI损失预测任务和亲和力的预测均方误差),使用反

向传播来优化权重矩阵和偏差向量,CNN与双向注意神经网络

由于真实的CPI数据集通常是不平衡的，我们设置了不同的正负样本比率(如1:1、1:3和1:5)来评估

预测模型的稳健性。

三、结果

 解释：图2和图3显示了人类和秀丽隐杆线虫数据集上的AUC和AUPR得分。可以看出，在

两个数据集上，与这些方法相比，提出的BACPI方法取得了最好的性能。这表明，端到端表示学习

方法可以探索有用的化合物和蛋白质的性质，以进行下游预测。我们还发现，当阳性样本和阴性样

本比例增加时，大多数方法的AUC得分保持稳定或略有上升，而所有方法的AUPR得分均有所下

降。这主要是因为召回和准确性都集中在少数类，这导致AUPR比AUC更惩罚假阳性。因此，在处

理不平衡数据集时，AUPR对方法的性能给出了更准确的评估，而AUC可能提供了对性能的乐观看

法。可以看到，在不平衡数据集(正、负样本比为1:3或1:5)上，我们的方法在AUPR方面明显优于

其他方法在人类和线虫数据集上的AUPR。实验结果表明，BACPI在不平衡数据集上具有良好的稳

定性和可靠性。

 评价表2、3：深度学习方法比机器学习方法(脊回归、套索回归和RF)具有更高的准确率。这主要

是因为深度学习具有强大的特征学习能力。

深度学习方法比机器学习方法(脊回归、套索回归和RF)具有更高的准确率。这主要是因为深度学习

具有强大的特征学习能力。

表3显示了不同预测方法对4个数据集的皮尔逊相关系数(PCC)结果。BACPI方法在IC50和Ki数据集

上的效果最好，在EC50数据集上的效果与MONN和deepurpose相同，在Kd数据集上的效果次之。

所有的比较结果表明BACPI可以有效地预测化合物和蛋白质的结合亲和力。

         表4显示了前10名候选药物和3种无关药物的预测结果。这些结果表明，在10种推荐药物中，有7种已经被许多研究证明了它们对SARS-CoV2的复制抑制作用。我们发现Darunavir、Cobicistat、Ritonavir和Ivermectin是目前正在接受2019年治疗冠状病毒病临床试验的四种候选药物。相比之下，三种无关药物(阿莫西林、青霉素和阿司匹林)对3CLPro靶标的吸引力和结合亲和力较弱，分别在87个药物中排名第78、80和82位。这些实验结果证实了BACPI在筛选再利用候选者方面的可靠性。 

四、最终结论

     提出了一种端到端的表示学习方法来预测cpi和结合亲和力，只使用化合物的分子图和蛋白质序

列。使用GAT和CNN从化合物和蛋白质的原始数据中学习表示，并在CPI预测任务或亲和力预测任

务中使用双向注意神经网络。BACPI在测试human和c.elegans两个数据集CPI方面结果好。