生物药剂学与药物动力学习题1-15章

第一章 生物药剂学概述

【习题】

一、单项选择题

1.以下关于生物药剂学的描述,正确的是

A.剂型因素是指片剂、胶囊剂、丸剂和溶液剂等药物的不同剂型

B.药物产品所产生的疗效主要与药物本身的化学结构有关

C.药物效应包括药物的疗效、副作用和毒性

D.改善难溶性药物的溶出速率主要是药剂学的研究内容

2.以下关于生物药剂学的描述,错误的是

A.生物药剂学与药理学和生物化学有密切关系,但研究重点不同

B.药物动力学为生物药剂学提供了理论基础和研究手段

C.由于生物体液中药物浓度通常为微量或痕量,需要选择灵敏度高,专属

重现性好的分析手段和方法

D.从药物生物利用度的高低就可判断药物制剂在体内是否有效

二、多项选择题

1.药物及剂型的体内过程是指

A.吸收 B.渗透 C.分布 D.代谢 E.排泄

2.药物转运是指

A.吸收 B.渗透 C.分布 D.代谢 E.排泄

3.药物处置是指

A.吸收 B.渗透 C.分布 D.代谢 E.排泄

4.药物消除是指

A.吸收 B.渗透 C.分布 D.代谢 E.排泄

三、名词解释

1.生物药剂学;2.剂型因素;3.生物因素;4.药物及剂型的体内过程

四、问答题

1.生物药剂学的研究工作主要涉及哪些内容?

2.简述生物药剂学研究对于新药开发的作用。

【习题答案】

一、单项选择题1.C 2.D

二、多项选择题

1.ACDE 2.ACE 3.CDE 4.DE

三、名词解释

1.生物药剂学:是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,阐明药

物的剂型因素、机体的生物因素与药理效应三者之间相互关系的科学。

2.剂型因素主要包括:

(1)药物的某些化学性质:如同一药物的不同盐、酯、络合物或衍生物,即药物的化

学形式,药物的化学稳定性等。

(2)药物的某些物理性质:如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率等。

(3)药物的剂型及用药方法。

(4)制剂处方中所用辅料的种类、性质和用量。

(5)处方中药物的配伍及相互作用。

(6)制剂的工艺过程、操作条件和贮存条件等。

3.生物因素主要包括:

(1)种族差异:指不同的生物种类和不同人种之间的差异。

(2)性别差异:指动物的雄雌与人的性别差异。

(3)年龄差异:新生儿、婴儿、青壮年与老年人的生理功能可能存在的差异。

(4)生理和病理条件的差异:生理条件如妊娠及各种疾病引起的病理变化引起药物

体内过程的差异。

(5)遗传因素:体内参写药物代谢的各种酶的活性可能引起的个体差异等。

4.药物及剂型的体内过程:是指药物及剂型从给药部位给药后在体内吸收、分布、

代谢和排泄的过程。

四、问答题

1.生物药剂学的研究工作主要涉及的内容有:研究药物的理化性质对药物体内转运

行为的影响;研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响;根据机体的生理功

能设计缓控释制剂;研究微粒给药系统在血液循环中的命运;研究新的给药途径与给药

方法;研究中药制剂韵溶出度和生物利用度;研究生物药剂学的试验方法等。

2.在新药的合成和筛选中,需要考虑药物体内的转运和转化因素;在新药的安全性

评价中,药动学研究可以为毒性试验设计提供依据;在新药的制剂研究中,剂型设计的合

理性需要生物药剂学研究进行评价;在新药临床前和临床I、Ⅱ、Ⅲ期试验中,都需要生物

药剂学和药物动力学的参与和评价。

第二章 口服药物的吸收

【习题】

一、单项选择题

1.对生物膜结构的性质描述错误的是

A.流动性 B.不对称性

C.饱和性 D.半透性

E.不稳定性

2.K+、单糖、氨基酸等生命必需物质通过生物膜的转运方式是

A.被动扩散 B.膜孔转运

C.主动转运 D.促进扩散

E.膜动转运

3.红霉素的生物有效性可因下述哪种因素而明显增加

A.缓释片 B.肠溶衣

C.薄膜包衣片 D.使用红霉素硬脂酸盐

E.增加颗粒大小

4.下列哪项不属于药物外排转运器

A.P-糖蛋白 B.多药耐药相关蛋白

C.乳腺癌耐药蛋白 D.有机离子转运器

E.ABC转运蛋白

5.以下哪条不是主动转运的特点

A.逆浓度梯度转运 B.无结构特异性和部住特异性

C.消耗能量 D.需要载体参与

E.饱和现象

6.胞饮作用的特点是

A.有部位特异性 B.需要载体

C.不需要消耗机体能量 D.逆浓度梯度转运

E.以上都是

7.下列哪种药物不是P-gp的底物

A.环孢素A B.甲氨蝶呤

C.地高辛 D.诺氟沙星

E.维拉帕米

8.药物的主要吸收部位是

A.胃 B.小肠 C.大肠 D.直肠 E.均是

9.关于影响胃空速率的生理因素不正确的是

A.胃内容物的黏度和渗透压 B.精神因素

C.食物的组成 D.药物的理化性质

E.身体姿势

10.在溶出为限速过程吸收中,溶解了的药物立即被吸收,即为( )状态

A.漏槽 B.动态平衡 C.饱和 D.均是 E.均不是

11.淋巴系统对( )的吸收起着重要作用

A.脂溶性药物 B.解离型药物

C.水溶性药物 D.小分子药物

E.未解离型药物

12.有关派伊尔结(PP)描述错误的是

A.回肠含量最多

B.≤10Vm的微粒可被PP内的巨噬细胞吞噬

C.由绒毛上皮和M细胞(微褶细胞)构成

D.与微粒吸收相关

E.与药物的淋巴转运有关

13.药物理化性质对于药物在胃肠道的吸收影响显著,下列叙述中错误的是

A.药物的溶出快一般有利于吸收

B.具有均质多晶型的药物,一般其亚稳定型有利于吸收

C.药物具有一定脂溶性,但不可过大,有利于吸收

D.酸性药物在胃酸条件下一定有利于吸收;碱性药物在小肠碱性的条件下一定

有利于药物的吸收

E.胆汁分泌常会影响难溶性药物的口服吸收

14.影响片剂中药物吸收的剂型和制剂工艺因素不包括

A.片重差异 B.片剂的崩解度

C.药物颗粒的大小 D.药物的溶出与释放

E.压片的压力

15.下列叙述错误的是

A.细胞膜可以主动变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外,称

为胞饮

B.大多数药物通过被动扩散方式透过生物膜

C.被动扩散需要载体参与

D.主动转运是借助载体或酶促系统从低浓度区域向高浓度区域转运的过程

E.促进扩散一般比单纯扩散的速度快得多

16. pH分配假说可用下面哪个方程描述

A. Fick's方程 B. Noyes-Whitney方程

C.Henderson-Hasselbalch方程 D. Stokes方程

E.Michaelis-Menten方程

17.漏槽条件下,药物的溶出速度方程为

A. dC/dt=kSCs B.dC/dt=kCs

c. dC/dt= k/SCs D. dC/dt= kS/Cs

E.dC/dt= k/S/Cs

18. 一般认为在口服剂型中药物吸收的大致顺序为

A.水溶液>混悬液>散剂>胶囊剂>片剂

B.水溶液>混悬液>胶囊剂>散剂>片剂

C.水溶液>散剂>混悬液>胶囊剂>片剂

D.混悬液>水溶液>散剂>胶囊剂>片剂

E.水溶液>混悬液>片剂>散剂>胶囊剂

19.关于药物间及药物与辅料间的相互作用描述错误的是

A.药物引起胃肠道pH的改变会明显妨碍药物的吸收

B.药物在制剂中与辅料发生相互作用形成络合物可使药物在吸收部位的浓度

减小

C.华法林与氢氧化镁同时服用可提高华法林的血药浓度

D.脂质类材料为载体制备固体分散体,可不同程度地延缓药物释放

E.药物被包合后,使药物的吸收增大

20.根据药物生物药剂学分类系统以下哪项为Ⅱ型药物

A.高的溶解度,低的通透性 B.低的溶解度,高的通透性

C.高的溶解度,高的通透性 D.低的溶解度,低的通透性

E.以上都不是

21.下列关于药物转运的描述正确的是

A.浓度梯度是主动转运的动力

B.易化扩散的速度一般比主动转运的快

C.P-gp是药物内流转运器

D.肽转运器只能转运多肽

E.核苷转运器是外排转运器

22.对低溶解度,高通透性的药物,提高其吸收的方法错误的是

A.制成可溶性盐类 B.制成无定型药物

C.加入适量表面活性剂 D.增加细胞膜的流动性

E.增加药物在胃肠道的滞留时间

23.弱碱性药物的溶出速率大小与pH大小的关系是

A.随pH增加而增加 B.随pH减少而不变

C.与pH无关 D.随pH增加而降低

E.随pH减少而减少

24.根据Henderson-Hasselbalch方程式求出,酸性药物的pKa-pH=

A. lg (Ci×Cu) B. lg (Cu/Ci)

C. Ig (Ci-Cu) D. lg( Ci+Cu)

E.lg( Ci/Cu)

25.在溶剂化物中,药物的溶解度和溶解速度顺序为

A.水合物<有机溶剂化物<无水物 B.无水物<水合物<有机溶剂化物

C.水合物<无水物<有机溶剂化物 D.有机溶剂化物<无水物<水合物

E.有机溶剂化物<水合物<无水物

26.哪种方法可提高地高辛的药物吸收

A.增大Dn

C.增大Do

B.减小Do

D.减小Dn

E.减小An

27.下列有关溶出度参数的描述错误的是

A.溶出参数td表示药物从制剂中累积溶出63.2%所需要的时间

B. Ritger-Peppas方程中释放参数n与制剂骨架等形状有关

C. Higuchi方程描述的是累积溶出药量与时间的平方根成正比

D.单指数模型中七越小表明药物从制剂中溶出的速度越快

E.相似因子与变异因子可以定量地评价参比制剂与试验制剂溶出曲线之间的

差别

28.关于肠道灌流法描述正确的是

A.小肠有效渗透系数(Peff)是决定药物在小肠吸收速度和程度的一个重要参数

B.对受试动物的数量没有要求

C.吸收研究过程中药物必须以溶液状态存在

D.与体内情况相关性较差

E.能排除药物肠道代谢、肠壁吸附等因素所致的药物损失

29.研究药物的吸收时,生理状态更接近自然给药情形的研究方法是

A.小肠单向灌流法 B.肠襻法

C.外翻环法 D.小肠循环灌流法

E.Caco-2模型

30.寡肽转运体PEPT1的底物包括

A.嘧啶类 B.心律失常药 C.头孢菌素类

D.抗组胺药物E.维生素类

31.多肽类药物以( )作为口服的吸收部位

A.结肠 B.盲肠 C.十二指肠

D.直肠 E.空肠

32.多晶型申以( )有利于制剂的制备,因为其溶解度、稳定性较适宜

A.稳定型 B.不稳定型

C.亚稳定型 D.A、B、C均是

E.A、B、C均不是

33.血流量可显著影响药物在( )的吸收速度

A.直肠 B.结肠 C.小肠 D.胃 E.以上都是

34.下列有关药物在胃肠道的吸收描述错误的是

A.胃肠道分为三个主要部分:胃、小肠和大肠,而小肠是药物吸收的最主要

部位

B.胃肠道内的pH从胃到大肠逐渐上升,通常是:胃pH1~3(空腹偏低,约为

1.2~1.8,进食后pH上升到3),十二指肠pH5~6,空肠pH6~7,大肠pH7~8

C. pH影响被动扩散药物的吸收

D.胃是弱碱性药物吸收的最佳环境

E.主动转运很少受pH的影响

35.下列可影响药物溶出速率的是

A.粒子大小 B.溶剂化物

C.多晶型 D.溶解度

E.均是

36.下列各种因素中除( )外,均能加快胃的排空

A.胃内容物渗透压降低 B.胃大部分切除

C.胃内容物黏度降低 D.普萘洛尔

E.吗啡

37.关于胃肠道吸收的叙述错误的是

A.当食物中含有较多脂肪,有时对溶解度特别小的药物能增加吸收量

B.一些通过主动转运吸收的物质,饱腹服用吸收量增加

C.一般情况下,弱碱性药物在胃中容易吸收

D.当胃空速率增加时,多数药物吸收加快

E.脂溶性,非离子型药物容易透过细胞膜

38.膜孔转运有利于( )药物的吸收

A.脂溶性大分子 B.水溶性小分子

C.水溶性大分子 D.带正电荷的蛋白质

E.带负电荷的药物

39.影响被动扩散的主要因素是

A.药物的溶解度 B.药物的脂溶性

C.药物的溶出速率 D.药物的晶型

E.药物的粒子大小

40.各类食物中,( )胃排空最快

A.碳水化合物 B.蛋白质

C.脂肪 D.三者混合物

E.均一样

41.弱碱性药物奎宁的pKa=8.4,在小肠中(pH=7.0)解离型和未解离型的比为

A.1 B. 25/1 C. 1/25 D. 14/1 E.无法计算

42.某有机酸类药物在小肠中吸收良好,主要因为

A.该药在肠道中的非解离型比例大 B.药物的脂溶性增加

C.小肠的有效面积大 D.肠蠕动快

E.该药在胃中不稳定 43.以下关于氯霉素的叙述错误的是

A.棕榈氯霉素无效晶型经水浴加热(87~890C)熔融处理后可转变为有效晶型

B.棕榈氯霉素混悬剂中,氯霉素为B晶型,故有治疗作用

C.无定型为有效晶型

D.棕榈氯霉素有A、B、C三种晶型及无定型,其中A晶型是有效晶型

E.棕榈氯霉素有效晶型的血液浓度比其无效晶型的血液浓度高 44.药物的溶出速率可用下列( )表示

A.Higuchi方程 B. Henderson-Hasselbalch方程

C.Fick定律 D. Noyes-Whitney方程

E.Stokes方程

45.细胞旁路通道的转运屏障是

A.紧密连接 B.绒毛

C.刷状缘膜 D.微绒毛

E.基底膜

46.消化液中的( )能增加难溶性药物的溶解度,从而影响药物的吸收

A.黏蛋白 B.酶类

C.胆酸盐 D.糖

E.维生素

47.胃肠道中影响高脂溶性药物透膜吸收的屏障是

A.溶媒牵引效应 B.不流动水层

C.微绒毛 D.紧密连接

E.刷状缘膜

二、多项选择题

1.生物药剂学分类系统中参数吸收数An与( )项有关

A.药物的有效渗透率 B.药物溶解度

c.肠道半径 D.药物在肠道内滞留时间

E.药物的溶出时间 2.BCS中用来描述药物吸收特征的三个参数是

A.吸收数 B.剂量数 c.分布数 D.溶解度 E.溶出数 3.以下哪种药物不适于用微粉化的方法增加药物吸收

A.在消化道的吸收受溶出速度支配的药物

B.弱碱性药物

C.胃液中不稳定的药物

D.难溶于水的药物

E.对胃肠道有刺激性的药物 4.下列有关生物药剂学分类系统相关内容的描述正确的是

A.生物药剂学分类系统根据溶解性与通透性的差异将药物分成四大类

B.Ⅰ型药物具有高通透性和高渗透性

C.Ⅲ型药物透过足吸收的限速过程,与溶出速率没有相关性

D.剂量数是描述水溶性药物的口服吸收参数,一般剂量数越大,越有利于药物的

吸收

E.溶出数是描述难溶性药物吸收的重要参数,受剂型因素的影响,并与吸收分数

F密切相关 5.以下可提高Ⅲ类药物吸收的方法有

A.加入透膜吸收促进剂 B.制成前体药物

C.制成可溶性盐类 D.制成微粒给药系统

E.增加药物在胃肠道的滞留时间 6.Caco-2细胞限制药物吸收的因素有

A.不流动水层 B.细胞间各种连接处 C.细胞形态 D.细胞膜

E.单层完整性

7.影响药物胃肠道吸收的剂型因素有

A.药物在胃肠道中的稳定性 B.粒子大小

C.多晶型 D.解离常数

E.胃排空速率

8.口服固体制剂申请生物学试验豁免需满足以下哪些条件

A.为速释型口服固体制剂

B.主药具有低渗透性

C.制剂中的主药必须在pH 1~7.5范围内具有高溶解性

D.辅料的种类与用量符合FDA的规定

E.主药具有较宽的治疗窗 9.体外研究口服药物吸收作用的方法有

A.组织流动室法 B.外翻肠囊法

C.外翻环法 D.肠道灌流法

E.肠襻法

10.下列一般不利于药物吸收的因素有

A.不流动水层 B. P-gp药泵作用

C.胃排空速率增加 D.加适量的表面活性剂

E.溶媒牵引效应 11.影响药物吸收的剂型因素有

A.药物油水分配系数 B.药物粒度大小

C.药物晶型 D.药物溶出度

E.药物制剂的处方组成

12.被动扩散具以下哪些特征

A.不消耗能量 B.有结构和部位专属性

C.有饱和状态 D.借助载体进行转运

E.由高浓度向低浓度转运

13.影响胃排空速度的因素有

A.药物的多晶型 B.食物的组成

C.胃内容物的体积 D.胃内容物的黏庋

E.药物的脂溶性

14. Caco-2细胞模型主要应用于

A.研究药物结构与吸收转运的关系 B.快速评价前体药物的口服吸收

C.研究口服药物的吸收转运机制 D.确定药物在肠腔吸收的最适pH

E.研究辅料以及剂型对吸收的影响作用

15.协同转运发生时需要的重要条件有

A.浓度梯度 B.结构特异性

C.部位特异性 D.载体亲和力的构象差异

E.能量

16.影响药物吸收的理化因素有

A.解离度 B.脂溶性 C.溶出速度D.稳定性 E.晶型

17.改善跨细胞膜途径吸收机制有

A.改变黏液的流变学性质 B.提高膜的流动性

C.膜成分的溶解作用 D.溶解拖动能力的增加

E.与膜蛋白的相互作用

三、名词解释

1.细胞通道转运;2.被动转运;3.溶出速率;4.载体媒介转运;

5.促进扩散;6.ATP驱动泵;7.多药耐药;8.生物药剂学分类系统;

9.药物外排转运器;10.多晶型

四、问答题

1.简述促进扩散的特点,并与被动转运比较两者的异同。

2.简述主动转运的分类及特点。

3.简述生物药剂学中讨论的生理因素对药物吸收的影响。

4.已知某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5%,与食物同服生物利用度可

提高近一倍。试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些,拟采用哪些方法

改善之。

5.药物的溶出速率对吸收有何意义?影响其溶出速率的因素有哪些?

6.影响Ⅱ型药物口服吸收的理化因素有哪些?如何改善该类药物的口服生物利

用度?

【习题答案】

一、单项选择题

1~5: CCBDB 6~10: ABBDA 11~15: ABDAC 16~20: CAAAB

21~25: BDDBC 26~30: ADABC 31一35: ACDDE 36~40: ECBBA

41~45: BCDDA 46~47: CB

二、多项选择题

1~5: ACD. ABE. CE. ABCE. ABDE 6~10: ABD. ABCD. ACDE. ABC. AB

11~15: ABCDE.AE. BCD. ABCDE. AD 16~17: ABCDE. ABCE

三、名词解释

1.细胞通道转运:药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用,穿过细胞而被吸收的

过程。

2.被动转运:是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯度扩散的过程,分为单纯扩散和

膜孔转运两种形式。

3.溶出速率:是指在一定溶出条件下,单位时间药物溶解的量。

4.载体媒介转运:借助生物膜上的载体蛋白作用,使药物透过生物膜而被吸收的过

程,可分为促进扩散和主动转运两种形式。

5.促进扩散:指某些物质在细胞膜载体的帮助下,由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的

过程。

6.ATP驱动泵:以ATP水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族。

7.多药耐药:外排转运器对抗肿瘤药物多柔比星、紫杉醇、长春碱等的外排作用会

导致肿瘤细胞内药量减少,从而对肿瘤细胞杀伤作用大大下降的现象。

8.生物药剂学分类系统:根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低,对药物进行分

类的一种科学方法。BCS依据溶解性与渗透性将药物分为四类:I类为高溶解性/高渗

透性药物、Ⅱ类为低溶解性/高渗透性药物、Ⅲ类为高溶解性/低渗透性药物、Ⅳ类为低溶解性/低渗透性药物。

9.药物外排转运器:转运器的一种,依赖ATP分解释放的能量,可将底物逆向泵出

细胞,降低底物在细胞内的浓度,如P一糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等。

10.多晶型:化学结构相同的药物,由于结晶条件不同,可得到数种晶格排列不同的

晶型,这种现象称为多晶型。

四、问答题

1.促进扩散是指某些物质在细胞膜载体酌帮助下,由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的

过程。其特点有:①药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运;②需要载体参与,载

体物质通常与药物有高度的选择性;③不消耗能量,扩散过程与细胞代谢无关,不受细胞

代谢抑制剂的影响;④转运有饱和现象;⑤结构类似物能产生竞争性抑制作用;⑥有结构

特异性和部位特异性。与被动转运相同的是:促进扩散服从顺浓度梯度扩散原则,不消

耗能量。与被动转运不同的是:由于载体参与,促进扩散的速度要比单纯扩散的速度快

得多。

2.借助载体或酶促系统的作用,药物从膜的低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转

运。主动转运可分为ATP驱动泵和协同转运两种。ATP驱动泵是以ATP水解释放的能

量为能源进行主动转运的载体蛋白家族。协同转运是依赖另一种物质的电化学梯度所贮

存的能量对物质进行主动转运,而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。主动转运的特

点有:①逆浓度梯度转运;②需要消耗机体能量;③需要载体参与,载体物质通常与药物

有高度的选择性;④主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关,具有饱和作用;

⑤结构类似物能产生竞争性抑制作用,相似物竞争载体结合位点,影响药物的转运;⑥受

代谢抑制剂的影晌;⑦有结构特异性和部位特异性。

3.口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行,胃肠道生理环境的变化对吸收产生较大

的影响。

(1)消化系统因素:①胃肠液的成分与性质:胃液的pH呈酸性,有利于弱酸性药物

的吸收;小肠较高的pH环境是弱碱性药物最佳的吸收部位。②胃排空和胃空速率:胃排

空速率慢,药物在胃中停留时间延长,弱酸性药物吸收会增加,但是胃排空加快,到达小

肠部位所需的时间缩短,有利于药物在小肠部位吸收。③小肠内运行:可促进固体制剂

进一步崩解、分散,使之与肠分泌液充分混合,增加了药物与肠表面上皮的面积,有利于

难溶性药物的吸收。④食物的影响:食物不仅能改变胃空速率而影响吸收,也可能促进

药物的吸收或不影响吸收。⑤胃肠道代谢作用的影响:药物的胃肠道代谢是一种首过效

应,对药物疗效有一定的甚至很大的影响。

(2)循环系统因素:①胃肠血流速度:血流量可明显影响胃的吸收速度,但这种现象

在小肠吸收中不显著;②肝首过作用:肝首过效应愈大,药物被代谢越多,药效会受到明

显的影响;③肠肝循环:对经胆汁排泄的药物有影响,可使药物的作用明显延长;④淋巴

循环:对大分子药物的吸收起着重要作用。

(3)疾病因素:胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、部分或全部胃切除、肝脏疾病等均

可影响药物胃肠道吸收。

4.①影响该药物口服生物利用度的因素有很多,药物本身生物利用度低可能是由于

药物的吸收差或受到胃肠分泌的影响。与食物同服,可促进胃排空速率加快,药物进入

小肠,在肠内停留时间延长;脂肪类食物可促进胆汁分泌,而胆汁可促进难溶性药物溶解

吸收。剂型因素也有很大影响,药用辅料的性质与药物相互作用均影响其生物利用度。

②提高药物的生物利用度可将难溶性药物制成可溶性盐、无定型药物或加入表面活性

剂;改变剂型增大药物表面积;制成复方制剂或改变剂量促使酶代谢饱和等;制成前体药

物等。

5.药物的浴出是指药物从制剂中溶解到溶出介质中的过程。口服固体药物制剂后,

药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。对难溶性药物而

言,溶出是其吸收的限速过程,药物在胃肠道内的溶出速率直接影响药物的起效时间、药

效强度和作用持续时间。影响药物溶出速率的因素主要有:①药物的溶解度,药物的溶

解度与溶出速度直接相关,当药物在扩散层中的溶解度增大,则可加快药物的溶出速率。

②粒子大小,药物粒子越小,则与体液的接触面积越大,药物的溶出速度增大,吸收也加

快。③多晶型,不同的晶型溶解度不同,其溶出速度也不同,直接影响药物的吸收速度,

并会影响药物的药理作用。④溶剂化物,将药物制成无水物或有机溶剂化物,有利于溶

出和吸收。

6.Ⅱ类药物是低溶解性/高渗透性的一类药物,因药物在胃肠道溶出缓慢而限制了

药物的吸收。影响Ⅱ类药物吸收的理化因素有药物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小

等。增加药物的溶解度和(或)加快药物的溶出速率均可有效地提高该类药物的口服吸

收,主要方法有:①制成可溶性盐类;②选择合适的晶型和溶媒化物;③加入适量表面活

性剂;④用亲水性包合材料制成包合物;⑤增加药物的表面积;⑥增加药物在胃肠道内的

滞目时间;⑦抑制外排转运及药物肠壁代谢。

第三章 非口服药物的吸收

【习题】

一、是非题

1.注射给药药物直接进入血液循环,没有吸收过程。

2.药物经口腔黏膜吸收,通过黏膜下毛细血管汇总至颈内静脉,不经肝脏而直接进

入心脏,可避开肝首过效应。

3.脂溶性较强的药物易通过生物膜吸收,但较易跨角膜吸收的药物必须兼具脂溶。眭

和水溶性。

4.药物经直肠给药可以完全避开肝首过效应。

5.药物粒子在肺部的沉积与粒子大小有关,一般来讲粒子越小在肺泡的沉积量越大。

二、填空题

1.药物经肌内注射有吸收过程,一般____药物通过毛细血管壁直接扩散,水溶

性药物中分子量______的可以穿过毛细血管内皮细胞膜上的孔隙快速扩散进入毛细血

管,分子量____的药物主要通过淋巴系统吸收。

2.体外评价药物经皮吸收速率可采用______或______扩散池。

3.为达到理想的肺部沉积效率,应控制药物粒子的大小,其空气动力学粒径范围一

般为______.

4.蛋白多肽药物经黏膜给药的部位主要包括______、______、______等。

5.影响离子导入的因素有______、______等。

6.药物溶液滴入结膜内主要通过______、______途径吸收。

三、不定项选择题

1.下列关于经皮给药吸收的论述不正确的是

A.脂溶性药物易穿过皮肤,但脂溶性过强容易在角质层聚集,不易穿透皮肤

B.某弱碱药物的透皮给药系统宜调节pH为偏碱性,使其呈非解离型,以利于药

物吸收

C.脂溶性药物的软膏剂,应以脂溶性材料为基质,才能更好地促进药物的经皮

吸收

D.药物主要通过细胞间隙或细胞膜扩散穿透皮肤,但皮肤附属器亦可能成为重

要的透皮吸收途径

2.药物在肺部沉积的机制主要有

A.雾化吸入 B.惯性碰撞

C.沉降 D.扩散

3.关于注射给药正确的表述是

A.皮下注射给药容量较小,一般用于过敏试验

B.不同部位肌内注射吸收顺序:臀大肌>大腿外侧肌>上臂三角肌

C.混悬型注射剂可于注射部位形成药物贮库,药物吸收过程较长

D.显著低渗的注射液可局部注射后,药物被动扩散速率小于等渗注射液

4.提高药物经角膜吸收的措施有

A.增加滴眼液浓度,提高局部滞留时间

B.减少给药体积,减少药物损失

C.弱碱性药物调节pH至3.0,使之呈非解离型存在

D.调节滴眼剂至高渗,促进药物吸收

5.影响肺部药物吸收的因素有

A.药物粒子在气道内的沉积过程

B.生理因素

C.药物的理化性质

D.制剂因素

四、问答题

1.采用什么给药途径可避免肝首过效应?试结合各给药途径的生理学特点说明其

避免首过效应的原理。

2.试述影响经皮给药的影响因素。

3.粒子在肺部沉积的机制是什么?简述影响药物经肺部吸收的因素。

【习题答案】

一、是非题

1.× 2.√ 3.√ 4.× 5.×

二、填空题

1.脂溶性,小,很大

2.单室,双室

3. 0.5~7.5ym

4.经鼻腔,经肺部,经直肠(经口腔黏膜等)

5.药物及介质因素,电学因素

6.角膜渗透,结膜渗透

三、不定项选择题

1.C 2. BCD 3.C 4.AB 5.ABCD

四、问答题

1.可以通过改变给药途径尽量避免首过效应,尤其是肝首过效应。主要途径有:

(1)薛脉、肌内注射:静脉注射直接进入体循环,因此不存在首过效应;肌内注射经

毛细血管吸收进入体循环,不经门肝系统,因此不存在首过效应。

(2)口腔黏膜吸收:口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉,不经肝脏而直接进

入心脏,可绕过肝脏的首过作用。一般可制成口腔贴片给药。

(3)经皮吸收:药物应用到皮肤后,首先从制剂中释放到皮肤表面,溶解的药物分配

进入角质层,扩散通过角质层到达活性表皮的界面,再分配进入水性的活性表皮,继续扩

散到达真皮,被毛细血管吸收进入血液循环,可避开门肝系统。

(4)经鼻给药:鼻黏膜血管丰富,鼻黏膜渗透性高,有利于全身吸收。药物吸收后直

接进入体循环,无首过效应。

(5)经肺吸收:肺泡表面积大,具有丰富的毛细血管和极小的转运距离,因此肺部给

药吸收迅速,而且吸收后药物直接进入血液循环,不受肝首过效应的影响。

(6)直肠给药:栓剂距肛门2cm处,可使大部分药物避开肝首过效应,给药生物利用

度远高于距肛门4cm处给药。当栓剂距肛门6cm处给药时,大部分药物经直肠上静脉进

入门静脉--肝脏系统。淋巴循环也有助于直肠药物吸收,经淋巴吸收的药物可避开肝脏

代谢作用。

2.(1)生理因素:皮肤的生理情况因种族、年龄、性别、人体因素及部位的差异而有

显著不同,其差异主要由角质层的厚度、致密性和附属器的密度引起,由此对皮肤的通透

性产生明显的影响。身体各部位皮肤渗透性大小为阴襄>耳后>腋窝区>头皮>手臂>

腿部>胸部。皮肤生理条件会随着年龄和性别而发生变化,胎儿的角质层从妊娠期开始

产生,出生时形成,由于婴儿还没有发达的角质层,因此皮肤的通透性比较大;成年人的

萎皮肤结构功能不断完善,通透性也在不断地减弱。通常,老人和男性的皮肤通透性低于

儿童和妇女。

(2)剂型因素:对于经皮给药系统的候选药物,一般以剂量小、药理作用强者较

为理想。角质层的结构限制了大分子药物渗透的可能性。分子量大于600的物质不

能自由通过角质层。药物的熔点也能影响经皮渗透性能,低熔点的药物容易渗透通

过皮肤。

脂溶性药物较水溶性药物或亲水性药物容易通过角质层屏障,但是脂溶性太强的药

物也难以透过亲水性的活性表皮层和真皮层,主要在角质层中蓄积。

给药系统的剂型对药物的释放性能影响很大,药物从给药系统中释放越容易,则越

有利于药物的经皮渗透。常用的经皮给药剂型有乳膏、凝胶、涂剂和透皮贴片等,药物从

这些剂型中释放往往有显著差异。基质对药物的亲和力不应太大,否则难以将药物转移

到皮肤中,影响药物的吸收。

(3)透皮吸收促进剂:应用经皮吸收促进剂可提高药物的经皮吸收。常用的促进剂

有表面活性剂类,氮酮类化合物、醇类和脂肪酸类化合物芳香精油等。

3.药物粒子在气道内的沉积机制有:①惯性碰撞:动量较大的粒子随气体吸入,在

气道分叉处突然改变方向,受涡流的影响,产生离心力,当离心力足够大时,即与气道壁

发生惯性碰撞:②沉降:质量较大的粒子在气道内的停留时间足够长时,受重力的作用沉

积于气道;③扩散:当药物粒子的粒径较小时,沉积也可能仅仅是布朗运动的结果,即通

过单纯的扩散运动与气道相接触。

影响药物经肺部吸收的因素主要有以下几方面:①药物粒子在气道中的沉积:吸入

粒子在气道中的沉积主要受三方面因素的影响:气溶胶剂的特性、肺通气参数和呼吸道

生理构造。粒子在肺部的沉积还与粒子的大小有关。②生理因素:气管壁上的纤毛运动

可使停留在该部位的异物在几小时内被排除。呼吸道越往下,纤毛运动越弱。呼吸道的

直径对药物粒子到达的部位亦有很大影响。酶代谢也是肺部药物吸收的屏障因素之一。

③药物的理化性质:药物的脂溶性和油水分配系数影响药物的吸收。水溶性化合物主要

通过细胞旁路吸收,吸收较脂溶性药物慢。药物的分子量大小也是影响肺部吸收的因素

之一。④制剂因素:制剂的处方组成、吸入装置的构造影响药物雾滴或粒子的大小和性

质、粒子的喷出速度等,进而影响药物的吸收。

第四章 药物的分布

一、是非题

1.药物分布是指药物从给药部位吸收进入血液后,由循环系统运送至体内各脏器组

织的过程。分布速度往往比消除慢。

2.由于药物的理化性质及生理因素的差异,不同药物在体内具有不同的分布特性,

但药物在体内分布是均匀的。

3.药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组

织器官的亲和力。

4.连续应用某药物,当药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度快时,组织中

的药物浓度会逐渐升高而引起蓄积。

5.蛋白结合率越高,游离药物浓度越小。当存在饱和现象或竞争结合现象时,游离

浓度变化不大,对于毒副作用较强的药物,不易发生用药安全问题。

6.药物体内分布主要决定于血液中游离型药物的浓度,其次与该药物和组织结合的

程度有关。

7.药物与血浆蛋白结合,能降低药物的分布与消除速度,延长作用时间,并有减毒

和保护机体的作用。

8.蛋白质大分子药物主要依赖淋巴系统转运,可使药物不通过肝从而避免首过作用。

9.胎盘屏障不同于血脑屏障。药物脂溶性越大,越难透过。

10.将聚乙二醇(PEG)引入到微粒的表面,可提高微粒的亲水性和柔软性,以使其

易于被单核巨噬细胞识别和吞噬。

二、单项选择题

1.药物和血浆蛋白结合的特点有

A.结合型与游离型存在动态平衡 B.无竞争

C.无饱和性 D.结合率取决于血液pH

E.结合型可自由扩散

2.药物的表观分布容积是指

A.人体总体积 B.人体的体液总体积

C.游离药物量与血药浓度之比 D.体内药量与血药浓度之比

E.体内药物分布的实际容积

3.下列有关药物表观分布容积的叙述中,正确的是

A.表观分布容积大,表明药物在血浆中浓度小

B.表观分布容积表明药物在体内分布的实际容积

C.表观分布容积不可能超过体液量

D.表观分布容积的单位是L/h

E.表观分布容积具有生理学意义

4.药物与蛋白结合后

A.能透过血管壁 B.能由肾小球滤过

C.能经肝代谢 D.不能透过胎盘屏障

E.能透过血脑屏障

5.以下错误的选项是

A.淋巴循环可使药物不通过肝从而减少首过作用

B.乳剂有利于脂溶性药物通过淋巴系统吸收

C.大分子药物易于向淋巴系统转运

D.A、B、C都不对

E.A、B、C都对

6.5--氟尿嘧啶不同乳剂给药后,转运进入淋巴的量依次为

A. W/O/W型>W/O型>O[W型 B. W/O型>W/O/W型>O/W型

C. O/W型>W/O/W型>W/O型 D. W/O型>O/W型>W/O/W型

E.O/W型>W/O型>W/O/W型

7.体内细胞对微粒的作用及摄取主要有以下几种方式

A.胞饮、吸附、膜间作用、膜孔转运 B.膜孔转运

C.膜孔转运、胞饮、内吞 D.膜间作用、吸附、融合、内吞

E.胞饮、内吞

8.以下关于蛋白结合的叙述正确的是

A.蛋白结合率越高,由于竞争结合现象,容易引起不良反应

B.药物与蛋白结合是不可逆,有饱和和竞争结合现象

C.药物与蛋白结合后,可促进透过血脑屏障

D.蛋白结合率低的药物,由于竞争结合现象,容易引起不良反应

E.药物与蛋白结合是可逆的,无饱和和竞争结合现象

9.以下关于药物向中枢神经系统转运的叙述正确的是

A.药物的脂溶性越高,向脑内转运越慢

B.药物的脂溶性越低,向脑内转运越慢

C.药物血浆蛋白结合率越高,越易向脑内转运

D.延长载药纳米粒在体内的循环时间,降低了药物向脑内转运的效率

E.弱酸性药物易于向脑内转运

10.有关表观分布容积的描述正确的是

A.具有生理学意义,指含药体液的真实容积

B.药动学的一个重要参数,是将血浆中药物浓度与体内药量联系起来的比例常

数,萁大小与体液的体积相当

C.其大小与药物的蛋白结合及药物在组织中的分布无关

D.可用来评价体内药物分布的程度,但其大小不可能超过体液总体积

E.指在药物充分分布的假设前提下,体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需

的体液总容积

11.当药物与蛋白结合率较大时,则

A.血浆中游离药物浓度也高

B.药物难以透过血管壁向组织分布

C.可以通过肾小球滤过

D.可以经肝脏代谢

E.药物跨血脑屏障分布较多

12.有关药物的组织分布下列叙述正确的是

A. 一4般药物与组织结合是不可逆的

B.亲脂性药物易在脂肪组织蓄积,会造成药物消除加快

C.当药物对某些组织具有特殊亲和性时,该组织往往起到药物贮库的作用

D.对于一些血浆蛋白结合率低的药物,另一药物的竞争结合作用将使药效大大

增强或发生不良反应

E.药物制成制剂后,其在体内的分布完全与原药相同

13. 一般药物由血向体内各组织器官分布的速度为

A.肝、肾>脂肪组织、结缔组织>肌肉、皮肤

B.肝、肾>肌肉、皮肤>脂肪组织、结缔组织

C.脂肪组织、结缔组织>肌肉、皮肤>肝、肾

D.脂肪组织、结缔组织>肝、肾>肌肉、皮肤

E.肌肉、皮肤>肝、肾>脂肪组织、结缔组织

三、填空题

1.药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后,由 运送至 的

过程。

2.某些药物接续应用时,常常由于药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度

____,导致组织中的药物有浓度逐渐上升的趋势,称为______。

3.人血中主要有三种蛋白质______、_______、______与大多数药物结合有关。

4.药物的淋巴管转运主要与药物的______有关。分子量在______以上的大分

子物质,经淋巴管转运的选择性倾向很强。

5.药物向中枢神经系统的转运,主要取决于药物的______性,另外药物与____

也能在一定程度上影响血液--脑脊液间的药物分配。

6.粒径小于______μm的微粒,大部分聚集于网状内皮系统,被______摄取,这

也是目前研究认为微粒系统在体内分布的主要途径。

7.制备长循环微粒,可通过改善微粒的______、增加微粒表面的______及其

______则可明显延长微粒在血液循环中的半衰期。

8.药物的组织结合起着药物的______作用,可延长______。

9.药物与蛋白结合除了受药物的理他性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药

物相互作用等因素影响外,还与______、_______和______等因素有关。

10.分布容积是指假设在药物充分分布的前提下,体内______按血中同样浓度溶

解时所需的体液______。

11.当组织中的药物浓度低于血液中的药物浓度,则表观分布容积V将比该药物实

际分布容积______。

12.药物与血浆蛋白结合存在竞争抑制作用,这种置换作用主要对______表观分

布容积、______结合率的药物影响大,故华法林与保泰松合用时需调整剂量,否则易引

起______反应。

13.延长微粒在血中循环时间的方法有 ______、______和______。

14.血浆蛋白结合率高的药物,其表观分布容积____,当增大剂量或同服另一结合率

更强的药物,应注意______问题。

15.药物与血浆蛋白的结合是______,有______现象,只有______型才能向组

织转运并发挥药理作用,组织结合高的药物,有时会造成药物消除______。

四、问答题

1.决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么?哪些组织摄取药物最快?

2.为什么应用“表观分布容积”这一名词,表观分布容积有何意义?

3.药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除有何影响?

4.讨论药物蛋白结合率的临床意义。

5.为什么药物与血浆蛋白结合后,会延长仅由肾小球滤过药物的肾清除率,但不影

响通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种途径清除药物的肾清除率?

6.药物蛋白结合率的轻微改变(如变化率为1%),是否会显著影响作用强度?

7.请举例说明为什么弱碱性药物比弱酸性药物易透过血脑屏障。

8.如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运?

9.为什么微粒在体内的半衰期很短,如何延长微粒在血液中循环时间?

10.影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些?

【习题答案】

一、是非题

1.× 2.× 3.√ 4.× 5.× 6.√ 7.√ 8.√ 9.× 10.×

二、单项选择题

1.A 2.D 3.A 4.D 5.D 6.A 7.D 8.A 9.B 10.E

11.B 12.C 13.B

三、填空题

1.循环系统,各脏器组织

2.慢,蓄积

3.白蛋白,α1--酸性糖蛋白,脂蛋白

4.分子量,5000

5.脂溶性,蛋白的结合率

6.7,肝和脾中的单核巨噬细胞

7.亲水性,柔韧性,位阻

8.贮库,作用时间

9.动物种差,性别差异,生理与病理状态差异

10.全部药量,总容积

11.小

12.低,高蛋自,中毒(不良,出血)

13.改善表面亲水性,减小粒径,表面荷正电

14.小,安全性

15.可逆的,饱和,游离,缓慢

四、问答题

1.决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是组织器官的血液灌流速度和药物与组

织器官的亲和力。而药物与组织和器官的亲和力主要和药物的结构、解离度、脂溶性以

及蛋白结合率有关。通常血流丰富的组织摄取药物较快。

2.表观分布容积是指在药物充分分布的前提下,体内全部药物按血中同样浓度溶解

时所需的体液总容积。它不是药物体内分布的真实容积,而是通过实验,根据体内药量

和血药浓度的比值计算得到的容积,它是真实容积在实际情况下所表现出的特征值,所

以称为表观分布容积。通过表观分布容积与血药浓度可以计算体内药量及进行相关的药

物动力学计算。

表观分布容积与药物的蛋白结合及药物在组织中的分布密切相关,能反映药物在体

内的分布特点。

3.当药物主要与血浆蛋白结合时,其表观分布容积小于它们的真实分布容积;而当

药物主要与血管外的组织结合时,其表观分布容积大于它们的真实分布容积。蛋白结合

率高的药物,通常体内消除较慢。

4.药物与血浆蛋白结合,能降低药物的分布与消除速度,延长作用时间,并有减毒

和保护机体的作用。若药物与血浆蛋白结合率很高,药理作用将受到显著影Ⅱ向。由于药

理作用主要与血中游离药物浓度有关,因此血中游离药物浓度的变化是影响药效的重要

因素。如一个结合率低于70%的药物,即使结合率降低10%,体内游离药物浓度最多只

增加15%,而一个结合率高达98%的药物,若结合率降低10%,则可以使游离药物浓度

上升5倍,这时可引起疗效的显著改变,甚至引起毒性反应。

5.由于只有游寓型才能被肾小球滤过,因此药物与血浆蛋白结合后,会降低药物的肾

小球过滤。对于仅由肾小球滤过的药物,则导致其肾清除率延长。对于同时存在肾小球滤

过和肾小管主动分泌两种途径清除的药物,由于肾小管主动分泌一般不受蛋白结合率的影

响,因此其肾清除率基本不受影响。如青霉素G尽管血浆蛋白结合率很高,很少被肾小球

滤过,但主要由近曲小管分泌排入小管液,只需通过一次肾血液循环就几乎完全从血浆中

被清除。

6.由于作用强度主要和血中游离药物浓度有关。对于高蛋白结合率的药物,药物

蛋白结合率的轻微变化,可能导致血中游离药物浓度明显变化,因而会显著影响药物作

用强度。如结合率高达98%的药物,若结合率降低1%,则可以使游离药物浓度上升1.5

倍,可显著影响作用强度。

对于低蛋白结合率的药物,结合率的轻微改变,对血中游离药物浓度影响不明显,因

此不会显著影响药物作用强度。

7.在血浆pH 7.4时,弱酸性药物主要以解离型存在,而弱碱性药物主要以非解离型

存在。一般说来,弱碱性药物容易向脑脊液转运。

如水杨酸和奎宁在血浆pH 7.4时,非离子型分别为0.004%~0.01%和g.Og%,向脑

脊液透过系数分别为0.0026—0.006min-l和0.078min-l。

8.由于大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运,药剂学通常采用现代制剂技

术,制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等各种载药系统,来增加药物的淋巴

转运。

9.常规设计的微粒给药系统在体内会被网状内皮系统的单核巨噬细胞吞噬,因此

半衰期很短。通过改善微粒的亲水性,增加微粒的柔韧性及其空间位阻,干扰吞噬细胞

对微粒的识别过程,则可明显延长微粒在血液中的循环时间。目前最常用的方法就是采

用表面修饰技术,该技术系通过一定的化学反应,将非离子型聚合物如聚乙二醇(PEG)

以共价结合的方式引入到微粒的表面,既提高了微粒的亲水性和柔韧性,又明显增加微

粒的空间位阻,使微粒具有隐蔽性,不易被单核巨噬细胞识别和吞噬,从而达到长循环

的目的。

10.(1)细胞和微粒之间的相互作用,包括内吞作用、吸附作用、融合作用、

膜间作用等。

(2)微粒本身的理化性质,包括粒径、电荷、表面性质的影响。

(3)微粒的生物降解。

(4)机体的病理生理状况。

第五章药物代谢 75

【习题】

一、是非题

1.药物吸收进入体内后均会发生代谢反应。

2.P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于50%视为同一家族。

3.葡萄糖醛酸结合反应是各种外源或内源性物质灭活的重要途径,它对药物的代谢

消除有重要的作用。

4.通常前体药物本身没有药理活性,在体内经代谢后转化为有活性的代谢产物,从

而发挥治疗作用。

5.硝酸甘油具有很强的肝首过效应,将其设计成口腔黏附片是不合埋的,因为仍无

法避开首过效应。

6.肝清除率ER=0.7表示仅有30%的药物经肝脏清除,70%的药物经肝脏进入体

循环。

二、不定项选择题

1.药物代谢酶存在于以下哪些部位中

A.肝 B.肠 c.肾 D.肺

2.药物代谢I相反应不包括

A.氧化反应 B.还原反应 c.水解反应 D.结合反应

3.体内常见的结合剂主要包括

A.葡萄糖醛酸 B.乙酰辅酶A

C.S.腺苷甲硫氨酸 D.硫酸

4.下列关于药物代谢与剂型设计的论述正确的是

A.药酶有一定的数量,因此可利用给予大剂量药物先使酶饱和,从而达到提高生

物利用度的目的

B.药物代谢的目的是使原形药物灭活,并从体内排出

C.老人药物代谢速度减慢,因此服用与正常人相同的剂量,易引起不良反应和毒性

D.盐酸苄丝肼为脱羧酶抑制剂,与左旋多巴组成复方,可抑制外周的左旋多巴的

代谢,增加入脑量

5.下列论述正确的是

A.光学异构体对药物代谢无影响

B.体外法可完全替代体内法进行药物代谢的研究

C.黄酮体具有很强的肝首过效应,因此口服无效

D.硝酸甘油具有很强的肝首过效应,因此通过皮肤、鼻腔、直肠、口腔黏膜吸收

可提高生物利用度

三、问答题

1.药物代谢对药理作用可能产生哪些影响?

2.简述药物代谢反应的类型。

3.简述影响药物代谢的因素。

4.通过干预药物代谢过程可改善制剂的疗效,试举例说明其原理。

【习题答案】

一、是非题

1.× 2.× 3.√ 4.√ 5.× 6.×

二、不定项选择题

1. ABCD 2.D 3.ABCD 4.ACD 5.CD

三、问答题

1.药物代谢对药理作用有可能产生以下影响:①使药物失去活性,代谢可以使药物

作用钝化,即由活性药物变化为无活性的代谢物,使药物失去治疗活性;②使药物活性降

低药物经代谢后,其代谢物活性明显下降,但仍具有一定的药理作用;③使药物活性增

强,即药物经代谢后,表现出药理效应增强,有些药物的代谢产物比其原药的药理作用更

强;④使药理作用激活,有一些药物本身没有药理活性,在体内经代谢后产生有活性的代

谢产物,通常的前体药物就是根据此作用设计的,即将活性药物衍生化成药理惰性物质,

但该惰性物质能够在体内经化学反应或酶反应,使母体药物再生而发挥治疗作用;⑤代

谢产生毒性代谢物,有些药物经代谢后可产生毒性物质。

2.药物在体内的代谢反应是一个很复杂的化学反应过程,通常可以分为I相反应和

Ⅱ相反应两大类。I相反应包括氧化反应、还原反应和水解反应,参与各种不同反应的药

物代谢酶依次为氧化酶、还原酶和水解酶,通常是脂溶性较强的药物通过反应生成极性

基团。Ⅱ相反应即结合反应,参与该反应的药物代谢酶为各种不同类型的转移酶,通常是

药物或I相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。

3.影响药物代谢的因素很多,主要为生理因素与剂型因素。生理因素包括种属、种

族、年龄、性别、妊娠、疾病等;剂型因素包括给药途径、剂量、剂型、手性药物、药物相互作用等,此外,还有食物、环境等因素也会对药物的代谢产生一定影响。

4.根据药酶抑制剂的性质,可设计利用一个药物对药酶产生抑制,从而来减少或延

缓另一个药物的代谢,达到提高疗效或延长作用时间的目的。以左旋多巴为例,为了减

少脱羧酶的脱羧作用,设计将脱羧酶抑制剂和左旋多巴同时应用,组成复方片剂。如采

用的脱羧酶抑制剂卡比多巴和盐酸苄丝肼。它们可抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的活性,

故能抑制左旋多巴的脱羧作用。这两种脱羧酶抑制剂不能透过血.脑屏障,因而不会影

响脑内脱羧酶的活性。结果是既能抑制外周的左旋多巴的代谢,增加进入中枢的左旋多

巴的量,又能使摄入脑内的左旋多巴顺利地转化成多巴胺,进而发挥药理作用,大大降低

了左旋多巴的给药剂量。

(刘中秋)

第六章药物排泄 83

【习题】

一、名词解释

1.肾清除率;2.肾小球滤过率;3.双峰现象;4.肠肝循环

二、填空题

1.药物排泄的主要器官是____,一般药物以代谢产物形式排出,也有的药物以

____排出。

2.不同物质通过肾小球滤过膜的能力决定于被滤过物质____和____。

3.肾小球滤过的结构基础是____,肾小球滤过的动力是____,肾小球滤过作用的大小以____表示。

4.重吸收的主要部位在____,重吸收的方式包括____和____两种,重吸收的特点:①____;②____。

5.肾小球滤过的Na+约有65%~70%是在____被重吸收的。

6.如果某种物质的血浆清除率等____ml/min,表明该物质只经肾小球滤过,不被肾小管重吸收,也不被肾小管分泌。

7.大多数外源性物质(如药物)的重吸收主要是被动过程,其重吸收的程度取决于药物的____、____、____、____。

8.药物经肾排泄包括____、____、____三个过程。

9.分子量在____左右的药物有较大的胆汁排泄率。

10.吸入麻醉剂、二甲亚砜以及某些代谢废气可随肺呼气排出,该类物质的共同特点是____、____。

三、单项选择题

1.药物在体内以原形不可逆消失的过程,该过程是

A.吸收 B.分布 C.代谢

D.排泄 E.转运

2.药物除了肾排泄以外的最主要排泄途径是

A.胆汁 B.汗腺 C.唾液腺

D.泪腺 E。呼吸系统

3.可以用来测定肾小球滤过率的药物是

A.青霉素 B.链霉素 C.菊粉

D.葡萄糖 E.乙醇

4.药物的脂溶性是影响下列哪一步骤的最重要因素

A.肾小球过滤 B.肾小管分泌 C.肾小管重吸收

D.尿量 E.尿液酸碱性

5.酸化尿液可能对下列药物中的哪一种肾排泄不利

A.水杨酸 B.葡萄糖 C.四环素

D.庆大霉素 E.麻黄碱

6.盐类(主要是氯化物)可从哪一途径排泄

A.乳汁 B.唾液 C.肺

D.汗腺 E.胆汁

7.分子量增加可能会促进下列过程中的哪一项

A.肾小球过滤 B.胆汁排泄 C.重吸收

D.肾小管分泌 E.尿排泄过度

8.下列过程中哪一种过程一般不存在竞争抑制

A.肾小球过滤 B.胆汁排泄 C.肾小管分泌

D.肾小管重吸收 E.药物从血液透析

9.肠肝循环发生在哪一排泄中

A.肾排泄 B.胆汁排泄 C.乳汁排泄

D.肺部排泄 E.汗腺排泄

10.下列药物中哪一种最有可能从肺排泄

A.乙醚 B.青霉素 C.磺胺嘧啶

D.二甲双胍 巳.对乙酰氨基酚

四、问答题

1.影响肾小球滤过的因素有哪些?

2.静脉快速输入大量生理盐水或大量饮用清水,尿量会发生什么样的变化?变化的

原因是什么?

3.大量出汗或大量失血,尿量会发生什么变化?变化的原因是什么?

【习题答案】

一、名词解释

1.肾清除率:肾清除率代表在一定时间内(通常以每分钟为单位)肾能使多少积

(通常以毫升为单位)的血浆中该药物清除的能力,如肾对某药物清除能力强时表示有

较交多血浆中的该药物被清除掉。

2.肾小球滤过率:单位时间内(每分钟)两肾生成的超滤液量称为肾小球滤过率。

3.双峰现象:某些药物因肠肝循环可出现第二个血药浓度高峰,该现象称为双峰

观象。

4.肠肝循环:在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返肝门静脉血的现象。

二、填空题

1.肾,原形药物

2.相对分子质量,所带的电荷

3.滤过膜,有效滤过压,肾小球滤过率

4.肾近曲小管,主动重吸收,被动重吸收,选择性的重吸收,有限度的重吸收

5.肾近曲小管

6. 125

7.脂溶性,pKa,尿量,尿的pH

8.肾小球滤过,肾小管分泌,肾小管重吸收

9. 500

10.分子量较小,沸点较低

三、单项选择题

1.D 2.A 3.C 4.C 5.A 6.D 7.B 8.A 9.B 10.A

四、问答题

1.主要有如下三个因素:

(1)肾小球滤过膜的通透性和面积:当通透性改变或面积减少时,可使滤过聋

尿液的成分改变和尿量减少。

(2)肾小球有效滤过压改变:当肾小球毛细血管血压显著降低(如大失血)或囊压升高(如输尿管结石等)时,可使有效滤过压降低,滤过率下降,尿量减少。如果血

渗透压降低(血浆蛋白明显减少或静脉注射大量生理盐水),则有效滤过压升高,滤过率增多。

(3)肾血流量:肾血流量大时,滤过率高;反之,滤过率低。

2.均会引起尿量增多。主要原因是血浆蛋白被稀释,血浆蛋白浓度降低、血浆胶体渗透压下降,从而使肾小球有效滤过压升高,肾小球滤过率升高,最后导致尿量增加。

3.大量出汗或大量失血,都会引起尿量减少。主要原因如下:

(1)大量出汗时,水的丢失多于电解质的丢失,血浆晶体渗透压升高,渗透压感受器兴奋,使下丘脑视上核、室旁核神经元合成抗利尿激素增多,神经垂体释放抗利尿激素增多,远曲小管和集合管对水通透性增加,水的重吸收增加,尿量减少。

(2)循环血量减少时,对容量感受器(位于大静脉和左心房)的刺激减弱,感受器沿迷走神经传人冲动减少,对视上核、室旁核的抑制减弱,使神经垂体释放抗利尿激素增加,远曲小管和集合管对水的通透性增加,水的重吸收增加,尿量减少。

(张据)

第七章药物动力学概述 93

【习题】

一、名词解释

1.药物动力学;2.隔室模型;3.单室模型;4.外周室

一、单项选择题

1.最常用的药物动力学模型是

A.隔室模型

B.药动一药效结合模型

C.非线性药物动力学模型

D.统计矩模型

E.生理药物动力学模型

2.药物动力学是研究药物在体内的哪一种变化规律

A.药物排泄随时间的变化

B.药物药效随时间的变化

C.药物毒性随时间的变化

D.体内药量随时间的变化

E.药物体内分布随时间的变化

3.关于药物动力学的叙述,错误的是

A.药物动力学在探讨人体生理及病理状态对药物体内过程的影响中具有重要的作用

B.药物动力学对指导新药设计、优化给药方案、改进剂型等都发挥了重大作用

C.药物动力学是采用动力学的原理和数学的处理方法,推测体内药物浓度随时

间的变化

D.药物动力学是研究体内药量随时间变化规律的科学

E.药物动力学只能定性地描述药物的体内过程,要达到定量的目标还需很长的

路要走

4.反映药物转运速率快慢的参数是

A.肾小球滤过率 B.肾清除率

C.速率常数 D.分布容积

E.药时曲线下面积

5.关于药物生物半衰期的叙述,正确的是

A.具一级动力学特征的药物,其生物半衰期与剂量有关

B.代谢快、排泄快的药物,生物半衰期短

C.药物的生物半衰期与给药途径有关

D.药物的生物半衰期与释药速率有关

E.药物的生物半衰期与药物的吸收速率有关

6.通常情况下与药理效应关系最为密切的指标是

A.给药剂量

B.尿药浓度

C.血药浓度

D.唾液中药物浓度

E.粪便中药物浓度

7.关于表观分布容积的叙述,正确的有

A.表观分布容积最大不能超过总体液

B.无生理学意义

C.表观分布容积是指体内药物的真实容积

D.可用来评价药物的靶向分布

E.表观分布容积一般小于血液体积

8.某药物的组织结合率很高,因此该药物

A.半衰期长

B.半衰期短

C.表观分布容积小

D.表观分布容积大

E.吸收速率常数大

9.某药物口服后肝脏首过作用大,改为肌内注射后

A.t1/2增加,生物利用度也增加

B.t1/2减少.生物利用度也减少

C.t1/2不变,生物利用度减少

D.t1/2不变,生物利用度增加

E.t1/2和生物利用度均无变化

10.能够反映药物在体内分布的某些特点和程度的是

A.分布速度常数

B.半衰期

C.肝清除率

D.表观分布容积

E.吸收速率常数

三、问答题

1.试述药物动力学在药剂学研究中的作用。

2.表观分布容积是否具有直接的生理意义?为什么?

【习题答案】

一、名词解释

1.药物动力学,是应用动力学原理与数学处理方法,研究药物通过各种途径(如静脉注射、静脉滴注、口服等)给药后在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程(即ADME过程)量变规律的学科,致力于用数学表达式阐明不同部位药物浓度(数量)与时间之间的关系。

2.隔室模型,亦称房室模型,是经典的药物动力学模型。将整个机体(人或其他动物)按动力学特性划分为若干个独立的隔室,把这些隔室串接起来构成的一种足以反映药物动力学特征的模型,称为隔室模型。隔室的划分不是随意的,它是由具有相近药物转运速率的器官、组织组合而成,同一隔室内各部分的药物处于动态平衡。

3.单室模型,又称一室模型,是指药物在体内迅速达到动态平衡,即药物在全身各组织部位的转运速率相同或相似,将整个机体视为一个隔室的药动学。单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样,但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。

4.外周室,又称外室、同边室。在经典药动学双室模型和多室模型中,按照速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的独立隔室,即中央室和外周室。中央室由一些血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注的组织组成。外周室由一些血流不太丰富、药物转运速度较慢的器官和组织(如脂肪、肌肉等)组成,这些器官和组织中的药物与血液中的药物需经过一段时间方能达到动态平衡。外周室与中央室的划分具有相对性模糊性。

二、单项选择题

1.A 2.D 3.E 4.C 5.B 6.C 7.B 8.D 9.D 10.D

三、问答题

1.药物动力学对于指导制剂的研究与质量评价具有重大作用。通过实验求出药物

新制剂给药后的药动学参数,把握新制剂给药后药物在体内量变过程的规律性从而指导新制剂的处方工艺设计;根据受体部位药物效应的定量要求,或对血药浓度曲线特征的要求,反过来计算出制剂中所需的药物释放规律,为缓释、控释、速释、靶向、择时等各种药物传输系统的研究提供理论依据;研究药物及其制剂在体外的物理动力学特征(如溶出度、释放度等)与体内的药动学特征之间的关系,寻找比较便捷的体外方法来合理地反映药物及其制剂的体内质量;研究药物制剂的药时曲线是否具有控、缓释特征,速释特征或择时释放特征,药物分布是否具有靶向特征,以及生物利用度等体内质量指标的测定原理与计算方法,从而给出药剂内在质量较为客观的评价指标。

2.表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数,它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时,所需要体液的理论容积。一般水溶性或极性大的药物,不易进入细胞内或脂肪组织中,血药浓度较高,表观分布容积较小;亲脂性药物在血液中浓度较低,表观分布容积通常较大,往往超过体液总体积。因此表观分布容积不具有直接的生理意义,在多数情况下不涉及真正的容积,只是“表观”的。

第八章单室模型109

【习题】

一、填空题

1.药物在体内转运时,在体内瞬间达到分布平衡,且消除过程呈线性消除,则该药属________模型药物。

2.对于单室模型药物,若想采用残数法求吸收速率常数,药物的吸收必符合

________动力学过程,否则,则应该用________求算吸收速率常数。

3.静脉滴注稳态血药浓度Css。主要由________决定,因为一般药物的________和________

等参数基本上是恒定的。

4.单室模型血管外给药血药浓度与时间的关系式为________。

5.达峰时间是指_______________________________________________________;

AUC是指____________________________________________________________;

滞后时间是指_________________________________________________________。

6.达到稳态血药浓度时,体内药物的消除速度等于__________________________。

7.静脉滴注给药时,血药浓度达到稳态血药浓度的95%需要________个t1/2。

8.与尿药排泄速率法相比,亏量法的主要特点有:

①___________________________________________________________________。

②___________________________________________________________________。

二、是非题

1.若某药物消除半衰期为3小时,表示该药消除过程中从任何时间的浓度计算,其浓度下降一半所需的时间均为3小时。

2.某药物同时用于两个患者,消除半衰期分别为3小时和6小时,因后者时间较长,故给药剂量应增加。

3.亏量法处理尿排泄数据时对药物消除速度的波动较敏感。

4.药物的消除速度常数尼大,说明该药体内消除慢,半衰期长。

5.静脉注射两种单室模型药物,剂量相同,分布容积大的血药浓度大,分布容积小的血药浓度小。

6.肾清除率是反映肾功能的重要参数之一,某药物的清除率值大,则说啁药物清除快。

7.药物在胃肠道中崩解和吸收快,则达峰时间短,峰浓度高。

8.当药物有相当多的部分以原形从尿中排泄,则可采用尿药速度法处理尿药排泄数据。

9.达峰时只与吸收速度常数颤和消除速度常数k有关。

10.静脉滴注给药经过3.32个半衰期,血药浓度达到稳态浓度的90%。

三、单项选择题

1.下列模型中,属于单室模型血管外给药的是

2.关于单室模型错误的叙述是

A.单室模型是把整个机体视为一个单元

B.单室模型中药物在各个器官和组织中的浓度均相等

C.在单室模型中药物进入机体后迅速成为动态平衡的均一体

D.符合单室模型特征的药物称单室模型药物

E.血浆中药物浓度的变化基本上只受消除速度常数的影响

3.关于清除率的叙述,错误的是

A.清除率没有明确的生理学意义

B.清除率是指机体或机体的某一部位在单位时间内清除掉相当于多少体积的血

液中的药物

C.清除率包括了速度与容积两种要素,在研究生理模型时是不可缺少的参数

D.清除率的表达式是Cl= (-dX/dt) /C

E.清除率的表达式是Cl =kV

4.关于隔室划分的叙述,正确的是

A.隔室的划分是随意的

B.为了更接近于机体的真实情况,隔室划分越多越好

C.药物进入脑组织需要透过血脑屏障,所以对所有的药物来说,脑是周边室

D.隔室是根据组织、器官、血液供应的多少和药物分布转运的快慢确定的

E.隔室的划分是固定的,与药物的性质无关

5.测得利多卡因的消除速度常数为0.3465h-l,则它的生物半衰期为

A. 0.693h B.1h C.1.5h D. 2.Oh E.4h

6.某药静脉注射经3个半衰期后,其休内药量为原来的

A. 1/2 B.1/4 C.1/8 D. 1/16 E.1/32

7.某药静脉滴注经3个半衰期后,其血药浓度达到稳态血药浓度的

A. 50% B.75% C.88% D. 94% E.99%

8.静脉注射某药物lOOmg,立即测得血药浓度为1pt,g/ml,则其表观分布容积为

A. 5L B.10L C.50L D. 100L E.1000L

9.欲使血药浓度迅速达到稳态,可采取的给药方式是

A.单次静脉注射给药

B.多次静脉注射给药

C.首先静脉注射一个负荷剂量,然后恒速静脉滴注

D.单次口服给药

E.多次口服给药

10.在线性药物动力学模型中,与给药剂量有关的参数有

A.k B.ka C.v D. Cl E.AUC

四、多项选择题

1.以下情况下可考虑采用尿药排泄数据进行动力学分析

A.大部分以原形从尿中排泄的药物

B.用量太小或体内表观分布容积太大的药物

C.用量太大或体内表观分布容积太小的药物

D.血液中干扰性物质较多

E.缺乏严密的医护条件

2.采用尿排泄数据求算动力学参数须符合以下条件

A.有较多原形药物从尿中排泄

B.有较多代谢药物从尿中排泄

C.药物经肾排泄过程符合一级速度过程

D.药物经肾排泄过程符合零级速度过程

E.尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成正比

3.单室模型静脉注射给药,药物的消除速率常数的求法有

A.血药浓度对时间作图,即C→t作图

B.血药浓度的对数对时间作图,即lgC→f作图

C.当药物代谢产物的消除速率常数大于原形药物的消除速率时,药物代谢产物

血浆浓度的对数对时间作图,即lgCm→f作图

D.尿药排泄速度的对数对时间作图,即lg (△Xu/At)一tc作图

E.尿药排泄亏量的对数对时间作图,即lg (Xu∞一Xu)一t作图

五、问答题

1.某药物在体内符合单室模型,以下各项陈述是否正确,为什么?

对患者给药,在治疗剂量下该药物的生物半衰期为4小时,则:

A.该药物消除速率常数为0.1 73h-l。

B.i.V.给药,16小时后87.5%的药物被消除。

C.给药0.5g消除0.375g所需的时间是给药l.Og消除0.5g所需时间的两倍。

D.完整收集12个时的尿样,可较好地估算经尿排泄的原形药物的总量。

E.-定时间内消除了多少药物,取决于给药剂量。

2.下图分别为某药物口服单剂量给药的血药浓度一时间曲线和体内药量—时间曲

线。当参数发生以下五种情况的变化时,这两种曲线会如何改变,试作出改变后的曲线。

(1)F减小;(2)Ka增加;(3)某一因素引起了CI增加,k也增加;(4)某一因素引起了

CI减小,k也减小;(5)某一因素引起了v增加,k减小。

六、计算题

1.已知某单室模型药物在患者体内的tl/2为4小时,v为60L,给该患者静脉注射

lOmg药物,试求半小时后血药浓度是多少?

2.静脉注射某单室模型药物80mg,立即测得血药浓度为lOmg/ml,4小时后血药浓

度降为7.5mg/ml。求该药物的生物半衰期。

3.某药物半衰期8小时,表观分布容积为0.4L/kg,体重60kg的患者静脉注射600mg后24小时内消除的药量占给药剂量的百分比是多少?给药后24小时的血药浓度为多少?

4.某药物0至0.5小时内尿中排出量为37.5mg,在0.25小时血浆中药物浓度为lOug/ml,求Clr。

5.已知磺胺嘧啶半衰期为16小时,分布容积20L,尿中回收原形药物60%,求总清

除率Cl,肾清除率Clr,并估算肝代谢清除率Clb。

6.某药物的生物半衰期为40.8小时,则该药物每天消除体内剩余药量的百分之几?

7.某药物静脉注射给药50mg,测得0~3小时的AUC0-3为5.lmg.h/L,AUC为

22.4mg.h/L,累计排泄尿量为llmg。那么,(1)在给药3小时后有百分之多少的药物留在体内?(2)总清除率Cl是多少?(3)肾清除率Clr是多少?(4)以肾清除方式排泄的药物

所占的比重是多少?

8.对某患者静脉滴注利多卡因,已知:t1/2= 1.9h,v=100L,若要使稳态血药浓度达

到4Ug/ml,应取k0值为多少?

9.某单室模型药物,生物半衰期为5小时,静脉滴注达稳态血药浓度的95%,需要多少时间?

10.头孢曲松是种半合成头孢菌素,对新生婴儿给药184mg(50mg/kg),血药浓度数据见下表:

(1)作血药浓度经时曲线图,估算生物半衰期。(2)计算AUC。(3)计算Cl。(4)计算V。

11.某药物的治疗窗为0.9~2.2ug/ml,已知V=30L,t1/ 2= 55h。对一患者先静脉注射

该药物l0mg,半小时后以每小时l0mg速度持续滴注,那么,进行滴注2.5小时后是否达到治疗所需浓度?

12.某患者口服某药物500mg后,测得血药浓度如下:

已知F=1,求k,ka,tmax,Cmax,V,Cl,AUC。

13.已知某药物口服完全吸收,k为0.07h-1,口服给药250mg后测得AUC为

700ug.h/ml,求V。

14.普鲁卡因胺是室性快速型心律失常的治疗药物,其给药方式为静脉注射、口服

和肌内注射,治疗窗血药浓度范围为4~8ug/ml。已知:健康受试者静脉注射750mg剂量后,消除半衰期为3h,表观分布容积为140L,尿药排泄百分数为65%,代谢物(N-乙酰卡尼)百分数为35%;健康受试者口服250mg剂量的普鲁卡因胺片剂后,吸收速率常数为2.8h-1,血药浓度一时间曲线的截距为1.665 ug/ml,吸收分数为85.54%。

提示:药物的消除半衰期、消除速率常数、表观分布容积以及总体清除率等参数与给药途径无关。

根据以上信息,解决以下问题:

(1)计算口服250mg(1片)和500mg(2片)剂量的普鲁卡因胺片剂后血药浓度的达峰时间和峰浓度。口服1片或2片规格为250mg的片剂所达到的血药峰浓度是否能够控制心律失常?

(2)如果不能,那么需要服用多少片剂(250mg规格)才足以控制心律失常?

(3)口服500mg片剂后,在药物吸收速率等于消除速率时,吸收部位可被吸收的剩

余药量以及体内药量分别是多少?

【习题答案】

一、填空题

1.单室;2.一级,Wagner-Nelson法;3.k0,k,V;4.

5.达到峰浓度的时间,血药浓度一时间曲线下面积,给药开始至血液中开始出现药

物的时间; 6.药物的输入速度; 7.4.3;

8.①作图时对误差因素不敏感,实验数据点比较规则,求得七值较尿排泄速率法准

确。②要求收集尿样时间较长(至少为药物的7个tl/2),且不得丢失任伺一份尿样数据。

二、是非题

1.√ 2.× 3.× 4.× 5.× 6.√ 7.√ 8.× 9.√ 10.√

三、单项选择题

1.D 2.B 3.A 4.D 5.D 6.C 7.C 8.D 9.C 10.E

四、多项选择题

1.ABDE 2.ACE 3.BCDE

五、问答题

1.A.正确。K=0.693/t1/2= 0.173h-l。

B.错误。16小时为4个半衰期,在4个半衰期内,[1-(1/2)^4]×l00%,即93.75%的药物被消除。

C.正确。给药0.5g消除0.375g需要2个半衰期,而给药l.0g消除0.5g需要1个半衰期。

D.错误。12小时相当于3个半衰期,仅87.5%的经尿排泄的药物被消除,较好估算

尿药总量需要5个以上半衰期。

E.基本正确。对多数药物,在治疗浓度范围内,给药剂量改变,药动学参数不变。

但在少数情况下,某个或某些药动学参数会发生改变。

第九章【习题】

一、名词解释

1.二室模型;2.三室模型;3. AIC判据;4.混杂参数

二、问答题

1.静脉注射给药后二室模型药物的血药浓度.时间曲线随时间的变化有何特点?为

什么?

2.以静脉注射给药为例,简述残数法求算二室模型动力学参数的原理。

3.隔室模型的确定受哪些因素的影响?如何判断?

4.试述血管外给药二室模型药物的血药浓度.时间曲线的特征。

5.试画出血管外给药三室模型示意图,并写出各隔室药物的转运速率方程。

三、计算题

1.某药物在健康志愿者体内的研究结果表明,静脉注射给药75mg后,血药浓

度与时间的关系如下:C=Ae-at+ Be-βt,该式中A= 4.6mg/L.B=0.60mg/L,a= 1.2h-l,

β= 0.05h-l,试求(l)k12,K21,k10,Vc;(2)给药后经5小时血药浓度为多少?

2.某二室模型药物,静脉注射lOOmg,测得血药浓度一时间数据如下:

t(h) 0.25 0.5 1.0 1.5 2.0 4.0 8.0 12.0 16.0

C(mg/L) 43 32 20 14 11 6.5 2.8 1.2 0.52

试求α,β,A,B,k12, k21,k10,Vc。

【习题答案】

一、名词解释

1.二室模型:二室模型由中央室和周边室组成,中央室一般由血流丰富的组织、器

官与血流组成,如心、肝、脾、肺、肾和血浆,药物在这些组织、器官和体液中的分布较快,

能够迅速达到分布平衡;而周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体

液等构成,如肌肉、骨骼、皮下脂肪等,药物在这些组织、器官和体液中的分布较慢,需要

第九章多室模型127

较长的时间才能达到分布平衡。药物在中央室与周边室之间进行可逆的转运,药物的消

除主要发生在中央室。

2.三室模型:三室模型由中央室与两个周边室组成。中央室一般为血流高灌注隔

室,药物以很快的速度分布到中央室(第1室);以较慢的速度进入浅外室(第2室),浅外

室为血流灌注较差的组织或器官,又称组织隔室;以更慢的速度进入深外室(第3室),深

外室为血流灌注更差的组织或器官,如骨髓、脂肪等,又称深部组织隔室,也包括那些与

药物结合牢固的组织。药物消除一般也发生在中央室。

3.AIC判据:AIC是由Akaike等所定义的一种判据(Akaike information criteria)。

AIC=NInRe+ 2P,该式中,N为实验数据的个数;Re为权重残差平方和;P是所设模型参

数的个数,其值为模型隔室数的2倍。AIC值愈小,则模型拟合愈好。

4.混杂参数:通常将分布相混合一级速度常数a和消除相混合一级速度常数∥称为

混杂参数(hybrid parameters),分别代表分布相和消除相的特征,由模型参数(K12、k21,K10)

构成。

二、问答题

1.二室模型药物静脉注射给药后,血药浓度曲线先较快地下降,布相,

之后较慢地下降,此为消除相。以血药浓度的对数对时间作图为由两条斜率不同的直线

相交而成的二次曲线。这是因为在给药后初期药物除了向体外消除,还有向周边室的分

布,所以血药浓度在分布相下降较快;而在给药后末期,药物分布基本完成,体内过程以

消除为主,所以在消除相血药浓度下降较慢。

2.以静脉注射给药为例,应用残数法原理求有关动力学参数的原理如下:

(1)以末端血药浓度一时间数据求B和β:一般α>>β,当t充分大时,A*e-αt一0,则

。f p

C=A *e-αt +B*e-βt可以简化为:C=B.e-βt;两边取对数,得:

'。因此,lgC-t曲线的尾端直线段的斜率为,从斜率可求出β值,截距为lgB,可求出B。

(2)求曲线前相的残数浓度:根据该直线方程,可以将此直线外推求出曲线前相(分

布相)各对应时间点的外推浓度值c’,以对应时间点的实测浓度c减去外推浓度值c’,即

得残数浓度Cr,Cr= C-C’=A.e-at。

(3)根据残数浓度求A和α:对残数浓度取对数,并对时间作图又得到一直线,

,根据该残数直线的斜率和截距IgA,即可求出α和A。

3.隔室数的确定主要取决于:①给药途径;②药物的吸收速度;③采样点及采样周

期的时间安排;④血药浓度测定分析方法的灵敏度等因素。

模型的判别应采用以下判据综合判断:①一般先以血药浓度的对数对时间作图作初

步判断,如静脉注射给药后,lgC-t图形为一直线,则可能是单室模型;如不呈直线,则可

能属于多室模型。②选择残差平方和(SUM)与权重残差平方和(Re)最小的模型。③选

择拟合度(r2)较大的模型。④选择AIC判据较小的模型。⑤F检验,若F计算值大于F

界值,则说明模型2优于模型1。

4.血管外给药二室模型药物的血药浓度一时间曲线图分为三个时相:①吸收相,给

药后药物浓度持续上升,达到峰值浓度,在这一阶段,药物吸收为主要过程;②分布相,

吸收至一定程度后,以药物从中央室向周边室的分布为主要过程,同时还有药物的消除,

药物浓度下降较快:③消除相,吸收过程基本完成,中央室与周边室的分布趋于平衡,体

内过程以消除为主,药物浓度下降较慢。

5.血管外给药三室模型示意图如下:

吸收部位及各隔室药物的转运速率方程为:

三、计算题

1.解:(1)已知该药物符合二室模型,A=4.6mg/L,B=0.6mg/L,α=1.2h-l,

β= 0.05h-l,因此

(2)当t=5时,C= 4.6 *e-αt +0.6 *e-βt= 0.48 (mg/L)

2.解:对血药浓度.时间数据迸行处理,求算外推浓度和残数浓度如下:

(1)求α,β,A,B。

1)利用8~16h血药浓度数据,以血药浓度对数对时间回归得末端直线方程为:

C= 1.177-0.09lt,根据斜率可求得β=(-0.091)×(-2.303)=0.21 (h-1),根据截距可求得

B= 15.03 (mg/L)。

2)求曲线前相外推浓度C’。将0.25~4.0h各时间点代入上述直线方程,求得外推浓

度C如表中所示。

3)求残数浓度Cr。将0.25~4.0h各时间点的C减去相应的外推浓度C’,,即得残数浓

度Cr。

4)利用0.25~2.0h残数血药浓度数据,以残数血药浓度对数对时间回归得残数直线

方程为:Cr=1.671- 0.800t,根据斜率可求得α=(-0.800)×(-2.303):1.84 (h-l),根据截

距可求得A=46.88 (mg/L)。

(2)求k12,k21,k10,Vc。

第十章【习题】

一、名词解释

1.稳态血药浓度;2.负荷剂量;3.维持剂量;4.坪幅;5.达坪分数;

10平蚜稳态血药浓度;7.蓄积系数;8.波动度;9.波动百分数:

10.血药浓度变化率

二、选择题

(一)单项选择题

1.多剂量函数的计算公式为

2.多剂量给药的血药浓度一时间关系式的推导前提是

D.单室模型 B.双室模型 c.静脉注射给药

D.等剂量、等间隔 E.血管内给药

3.以下关于多剂量给药稳态血药浓度的叙述中,正确的是

A.达到稳态后,血药浓度始终维持在一个恒定值

B.平均稳态血药浓度是最大稳态血药浓度和最小稳态血药浓度的算术平均值

C.平均稳态血药浓度在数值上更接近最小稳态血药浓度

D.增加给药频率,最大稳态血药浓度和最小稳态血药浓度的差值减少

E.半衰期越长,稳态血药浓度越小

4.多剂量血管外给药的血药浓度-时间关系式是

5.以下表达式中,能反映多剂量给药体内药物蓄积程度的是

6.可用于表示多剂量给药血药浓度波动程度的是

7.以近似生物半衰期的时间间隔给药,为了迅速达到稳态血浓度,应将首次剂量

A.增加0.5倍 B.增加1倍 C.增加2倍

D.增加3倍 E.增加4倍

(二)多项选择题

8.多剂量函数式是

9.药物在体内达到稳态水平某一百分比所需的时间与以下因素有关

A.半衰期 B.给药次数 C.生物利用度

D.负荷剂量 E.维持剂量

10.以下有关多剂量给药的叙述中,错误的是

A.体内药量随给药次数的增加,累积持续发生

B.达到稳态血药浓度的时间取决于给药频率

C.静脉给药达到稳态时,一个给药间隔失去的药量等于静脉注射维持剂量

D.口服给药达到稳态时,一个给药间隔失去的药量等于口服维持剂量

E.间歇静脉滴注给药时,每次滴注时血药浓度升高,停止滴注后血药浓度逐渐下降

11.某药具有单室模型特征,多剂量血管外给药时

A.稳态的达峰时等于单剂量给药的达峰时

B.稳态时,一个给药周期的AUC等于单剂量给药曲线下的总面积

C.每一次给药周期的峰浓度在两次给药间隔内

D.已知吸收半衰期、消除半衰期和给药间隔可以求出达坪分数和体内药物蓄积

程度

E.平均稳态血药浓度仅与给药剂量、给药间隔时间有关

12.关于等剂量等间隔时间多次用药,正确的有

A.首次加倍可迅速达到稳态浓度

B.达到95%稳态浓度,需要4~5个半衰期

C.稳态浓度的高低与剂量有关

D.稳态浓度的波幅与给药剂量成正比

E.剂量加倍,稳态浓度也提高一倍

13.应用叠加法原理预测多剂量给药的前提是

A. -次给药能够得到比较完整的动力学参数

B.给药时间和剂量相同

C.每次剂量的动力学性质各自独立

D.符合线性药物动力学性质

E.每个给药间隔内药物吸收的速度与程度可以不同

14.可用来反映多剂量给药血药浓度波动程度的指标是

A.坪幅 B.波动百分数 C.波动度

D.血药浓度变化率

15.下列哪些参数可用于评价多剂量给药缓控释制剂的质量

A.根据药时曲线求得的吸收半衰期 B.血药波动程度

C.根据药时曲线求得的末端消除半衰期D. AUC

E.给药剂量

二、问答题

1.多剂量给药的血药浓度一时间关系式是在什么前提下推导出来的?

2.何谓达坪分数?血管外给药达坪分数与静脉注射给药达坪分数的求算公式有何

不同?为什么?

3.哪些因素对多剂量血管外给药稳态峰浓度有影响?

4.药物的蓄积系数是否适用于所有多剂量给药的药物,还是只适用于体内消除较慢

的药物?

5.描述血药浓度波动程度的参数有哪些?

四、计算题

1.卡那霉素的最小有效浓度为l0μg/ml,最大安全治疗浓度为35μg/ml,消除半衰期

为3小时,某患者以7.5mg/kg的剂量静脉注射该药后测得Co=25μg/ml,请问应以多大剂

量及什么样的给药间隔时间重复给药,才能使该患者的稳态血药浓度在治疗范围内?

2.已知头孢噻肟的消除半衰期为1.5小时,表观分布容积为0.17L/kg。给某患者(体

重75kg)连续3日每天静脉注射3次该药1g,问所得的血药峰浓度为多少?

3.在单室模型中,多剂量静脉注射给药,给药时间间隔为τ,给药剂量为Xo。①求

τt1/2.和τ=2tl/2时的X ssmax;②达到50%、75%和90%的Xssmax,需要多少个tl/2?

4.已知某药物符合单室模型特征,半衰期为12小时,V为280L,根据体外实验,抑

菌浓度为1.5mg/L,若每天给药3次,试求该药的有效剂量是多少?

5.某药物符合单室模型特征,消除半衰期为6小时,静脉注射lOOmg后,测得血药

浓度初始值为12mg/L,现每隔6小时静脉注射85mg该药直到稳态,求稳态最大血药浓

度和稳态最小血药浓度。

6.已知磺胺噻唑为单室模型药物,消除半衰期为3.0小时,表观分布容积为7L,现

每隔6小时静脉注射250mg,求第31小时末的血药浓度?

7.符合单室模型特征的某药物,消除半衰期为6小时,表观分布容积为40L,以

2lOmg的剂量多次静脉注射给药,欲使平均稳态血药浓度维持在4mg/L,求给药间隔

时间。

8.己知洋地黄毒苷的消除半衰期为7小时,表观分布容积为25L,平均稳态血药浓

度为0.0lmg/L,①若每隔6小时静脉注射一次,求维持剂量;②若每次静脉注射剂量为

0.2mg,求给药间隔时间。

9.已知氨苄青霉素胶囊剂的F为0.5,吸收半衰期为0.25小时,消除半衰期为1.2小

时,表观分布容积为10L,若每隔6小时口服给药500mg,试求从开始给药治疗38小时的

血药浓度?

10.已知某口服药物具有单室模型特征,ka=l.0h-1,k=0.lh-1,V=30L,F=1,每隔8小

时口服0.5g该药物,第7次口服给药后3小时的血药浓度是多少?

11.某女患者体重8lkg,口服盐酸四环素,每8小时服药一次,每次250mg,服用2

周。该药具有单室模型特征,F=75%,V=1.5L/kg,t1/2 =l0h,ka=0.9h-l。求:①达稳态后第4

小时的血药浓度;②稳态达峰时间;③稳态最大血药浓度;④稳态最小血药浓度。

12.已知某药物符合单室模型特征,每次口服400mg,每6小时服一次,已知V=10 L,

F=0.8,吸收半衰期为20分钟,消除半衰期为1.5小时,请计算治疗开始后第40小时末的

血药浓度是多少?

13。某药物的平均稳态血药浓度为40μg/ml,其口服吸收率为0.375,清除率为

87.5ml/h,给药间隔时间为6小时,试求给药剂量。

14.某药物符合双室模型特征,其体内的中央室表观分布容积为5L,中央室表观一级

消除速率常数为0.lh-1,口服后胃肠道吸收率为80%,该药的最佳血药浓度为20μg/ml,若

以每8小时给药一次作长期口服,试估计每次服用的剂量。

15.已知胍乙啶的消除半衰期为10天,假定F=1。某门诊患者的治疗给药方案,一

开始剂量为每日10mg,经1周治疗后,效果不明显,然后按每周增加10~20mg(即第2、

3、4和5周的剂量分别为每日20、30、50和70mg),5周后产生疗效,求维持剂量。

16.给体重为60kg的患者应用某抗生素,已知该药物符合单室模型特征,消除半衰

期为3.7小时,稳态最小血药浓度为3mg/L,表观分布容积为1.8L/kg,每8小时静脉注射

给药1次,求:①维持剂量;②负荷剂量。

17.某单室模型特征药物静脉注射的最低有效血药浓度为10μg/ml,t1/2为8小时,V

为12L,若每隔8小时给药一次。①试拟定给药方案;②若给药间隔由原来的8小时改为

4小时,试计算其负荷剂量及维持剂量。

18.已知某符合单室模型特征药物的ka为0.7h-1,后为0.08h-1,若每次口服给药

0.25g,每日三次,请计算负荷剂量。

19.某成年患者,体重60kg,口服氨茶碱片,已知F=100%,ka=1.5h-1,V=30L,

Cl=0.05L/(kg.h)。该患者氨茶碱有效血药浓度在10~20μg/ml范围。治疗理想浓度为

14μg/ml。该片剂现有250mg及300mg两种规格,应如何设计该患者的给药方案?

【习题答案】

一、名词解释

1.稳态血药浓度:多次重复给药,随着给药次数,z的增加,血药浓度不断增加,当n

充分大时,血药浓度不再升高,达到稳态水平,这时的血药浓度称为稳态血药浓度。

2.负荷剂量:为尽快达到有效治疗的目的,通常第1次给予一个较大的剂量,使血

药浓度达到有效治疗浓度,这个首次给予的较大剂量,称为负荷剂量。

3.维持剂量:在负荷剂量之后,按给药周期给予的用来维持有效血药浓度水平的剂量。

4.坪幅:重复给药达稳态时,在一个给药周期内,稳态血药浓度的渡动幅度称为坪幅。

5.达坪分数:指九次给药后的血药浓度Cn与稳态血药浓度Css。的比值。

6.平均稳态血药浓度:当血药浓度达到稳态后,在一个剂量间隔时间内,血药浓度一

时间曲线下面积除以给药间隔时间所得的商称为平均稳态血药浓度。

7.蓄积系数:指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值。

8.波动度:稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与平均稳态血药浓度的

比值。

9.波动百分数:指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差占稳态最大血药浓度

的百分数。

10.血药浓度变化率:指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差占稳态最小血

药浓度的百分数。

二、选择题

1.C 2.D 3.C 4.B 5.A 6.B 7.B 8. AD 9.AB 10. ABD

II. BC 12. BCD 13. ACD 14. BCD 15. AB

三、问答题

1.多剂量给药的血药浓度一时间关系式是在等剂量、等间隔时间的前提下推导出

来的。

2.达坪分数是指第,z次给药后的平均血药浓度与平均稳态血药浓度相比,相当

于平均稳态血药浓度的分数,以fss(n),表示。

静脉注射给药的达坪分数求算公式为:fss(n)=1-e-nkτ

血管外给药达坪分数求算公式为:

这是由于血管外给药时药物有一个吸收过程,吸收速率常数ka的大小会影响药物达

到稳态的分数。只有当ka>>k,在τ时吸收基本结束的情况下,才可以不考虑ka对fss(n),的

影响,此时fss(n)=1-e-nkτ

3.多剂量血管外给药的稳态峰浓度为:

影响稳态峰浓度的因素有:药物的消除速率常数k,吸收系数F,给药剂量Xo,药物

的表观分布容积以稳态达峰时间tmax,给药间隔时间τ。

4.蓄积系数R是一个比值,是稳态血药浓度与第一次给药后血药浓度之比。蓄积系

数不是用来衡量过量剂量的绝对值,而是用来衡量频繁给药所导致的药物累积。影响R

的因素有消除速率常数k和给药间隔时间τ。若第一个剂量选择不当,稳态血药浓度有可

能不对,因此,必须正确选择给药剂量和给药间隔时间,避免发生显著的药物累积。对于

频繁给药所引起的药物累积,蓄积系数R是一个很有用的指标,它可适用于任何药物,且

适用于无论是否有组织结合。

5.描述血药浓度波动程度的参数有:波动百分数(PF)、波动度(DF)、血药浓度变

化率。

四、计算题

1.解:该药消除半衰期tl/2为3小时,则消除速率常数:

则:

因此,以7.5mg/kg的剂量、给药间隔时间5.4小时多剂量静脉注射,可使稳态血药浓

度在治疗范围内。

2.解:由于头孢噻肟的消除半衰期为1.5小时,而给药时间为3天,可知已达稳态,

因此即为所求稳态血药峰浓度。

6.解:由于τ=6h,31小时为第6次给药后1小时,已达稳态,即为求稳态1小时的

血药浓度。

7.解:根据

8.解:根据

9.解:由于τ=6h,38小时为第7次给药后2小时,已达稳态,即为求稳态2小时的血

药浓度。

10.解:根据式(10-11),求得:

即第7次口服给药后3小时的血药浓度为23.9μg/ml。

11.解:

12.解:

由于τ=6h,40小时为第七次给药后4小时,已达稳态。即为求稳态4小时时的血药浓度

13.解:

14.解:

15.解

因半衰期远比给药间隔长,故可采用静脉注射和静脉滴注公式近似计算口服后体内

药量。

第1周末体内药量为:

第2周末体内药量为:

第3周末体内药量为:

第4周末体内药量为:

第5周末体内药量为:

第5周末体内药量即为有效药量,则维持剂量为:

16.解:已知CminSS= 3mg/L,t1/2=3.7h,τ=8h,V=1.8x60=108L

根据式(10-25),有:

17.解:已知CminSS=l0μg/ml,t1/2=8h,V=12L,τ=8h

①根据得:

由于τ=tl/2,所以:

Xo *=2Xo=2x120= 240(mg)

②当给药间隔时间由原来的8小时改为4小时,有:

18.解:

19.解:根据Cl=kV,得:

以治疗理想浓度14μg/ml为多剂量给药的平均稳态血药浓度,即:

则:

即可按每1小时给42mg;每4小时给168mg;每6小时给252mg;每8小时给336mg

的方案给药均可使平均稳态血药浓度为14μg/ml。根据所给片剂现有250mg及300mg两

种规格,可设计每6小时给药一次,每次250mg;或每8小时给药一次,每次300mg两种

给药方案。

如按每6小时口服一次,每次250mg,可分别求得稳态最大血药浓度及稳态最小血

药浓度。

由于ka=1.5h-1,τ=6h,在剂量间隔结束(即τ)时吸收已完成,故有:

如按每8小时口服300mg,则:

由于每8小时服用300mg,间隔时间长,致使稳态最小血药浓度小于l0μg/ml,因止

采用每6小时给药250mg的方案较合适。

(胡巧红)

152生物药剂学与药物动力学学习指导与习题集

【习题】

一、单选题

1.体内药物与血浆蛋白质结合的特点哪一个叙述不正确

A.此种结合是可逆过程 B.能增加药物消除速度

C.是药物在血浆中的一种贮存形式 D.减少药物的毒副作用

2.肾小管的主动分泌的两种机制——阴离子转运系统和阳离子转运系统,其转运机

制不同的特点是

A.均需能量 B.逆浓度转运

C.存在转运饱和现象 D.适合转运有机酸或有机碱

3.非线性药物动力学的特征中哪一个叙述不正确

A.血药浓度和AUC与剂量不成正比

B.药物消除半衰期随剂量增加而延长

C.药物代谢物的组成和(或)比例不会由于剂量变化而变化

D.其他药物竞争酶或载体系统,其动力学过程可能受合并用药的影响

4.在小肠吸收过程中,某个药物是外排型载体P一糖蛋白的底物。当该药物的剂量

增加,其药动学参数哪一个叙述是正确的

A. AUC按剂量的比例下降

B. AUC按剂量的比例增加

C.A UC/Dose会随剂量的增加而下降

D. AUC/Dose会随剂量的增加而增大

5.抗心律失常药丙吡胺在治疗剂量时会出现明显的可饱和血浆蛋白结合过程。当

剂量增加时,其药动学参数哪一个叙述是正确的

A. Cmax按剂量的比例下降

B. Cmax按剂墨的比例增加

C. Cmax/Dose会随剂量的增加而下降

D. Cmax /Dose会随剂量的增加而增大

6.青蒿素连续给药后可诱导自身药物代谢酶,连续给药7天后,关于清除率和AUC

的叙述正确的是

A.口服清除率和AUC均降低 B.口服清除率和AUC均增加

C.口服清除率降低和AUC增加 D.口服清除率增加和AUC降低

7.在用于判断体外酶代谢、细胞或膜转运与体内实验结果的一致性、解析介导药物

转运的蛋白时,应该使用下述哪个药动学参数

A. Km B. Vm

C.Km/Vm D. Km*Vm

8.下述描述自身酶抑制作用不正确的是

A.时间依赖药物动力学 B.非线性药物动力学

C.米曼型动力学 D.产物抑制

9.头孢菌素类药物头孢曲嗪是小肠吸收型载体寡肽转运蛋白的底物,当该药物的剂

当肝功能减退50%时,即knr(患者)=0.5knr =0.5×0.97= 0.485(h-1),则:

k患者=ke+ knr(患者)=0.416+ 0.485= 0.901(h-1)

t===0.77(h)

③当肝功能减退50%时的剂量为:

X===3.25()

13.解:已知

=6

,

= 41.3

,

= 0.98

G==1一0.98×=0.1623

患儿的药物半衰期为:

该患儿有3个调整方案:

方法1:给药剂量不变,即每次的剂量仍为20mg/kg,给药间隔调整为

=73.9(h)

为使用方便采用72小时。

方法2:给药间隔不变,即仍保持每日给药2次,剂量调整为20×0.1623= 3.2 (mg/kg)

方法3:同时改变每次给药剂量和给药间隔时间,即每次给药剂量调整为6.4mg/kg,

给药间隔延长至24小时。

临床用药时,考虑血药浓度波动情况,依据疗效选择最适合的一种调整方案。

14.解:该氦基糖苷类药物在老年患者的消除半衰期延长,是由于老年患者肾功能减

退造成。为维持老年人的平均稳态血药浓度与青年人相同,必须调整给药方案。

由于,所以:

若保持剂量恒定,即X=X,则:

因此,给药方案为每32小时给予相同剂量的该药物。

15.解:由于该儿童体重为16kg,小于30kg,则:

体表面积( m)= 16×0.035+ O.l= 0.66( m2)

维持剂量=200×=76( mg)

16.解:

该浓度低于有效治疗浓度15 g/ml,因此200mg的剂量不合适。

17.解:

①该患者肌酐清除率为122,说明肾功能正常。

由此可见,每8小时静脉注射给药250mg的方案不合理。

②由于以上给药方案的血药浓度波动过大,超出有效浓度范围,可通过缩短给药间

隔时间的方法,若给药间隔为6小时,根据稳态最大血药浓度公式,则:

此时,

18.解:

④由题意可知:

⑤以间歇静脉滴注给药(滴注时间为l小时)

由于临床可采取的给药时间间隔为8小时、12小时、18小时、24小时及24小时的倍

数,因此取给药时间间隔为8小时,则:

因此,维持剂量为每8小时静脉滴注250mg。

⑥必要时,计算负荷剂量。

当患者的肌酐清除率小于60ml/min时,应给予负荷剂量:

对于该患者,负荷剂量仅比维持剂量大4%,因此该患者不必给予负荷剂量。

第十四章 药物动力学在新药研究中的应用

【习题】

一、名词解释

1.生物利用度;2.绝对生物利用度;

3.相对生物利用度;4.生物等效性;5.延迟商

二、单项选择题

1.进行药物动力学研究时,往往采用各种软件进行数据处理,下列软件中不属于统

计学软件的是

A. 3P97 B.NONMEN C. Pharsight D. DAS

2.在进行口服给药药物动力学研究时,不适于采用的动物为

A.家兔 B.犬 C.大鼠 D.小鼠

3.缓控释制剂药物动力学参数中HVD是指

A.延迟商 B.波动系数

C.半峰浓度维持时间 D.峰谷摆动率

4.SFDA推荐首选的生物等效性的评价方法为

A.药物动力学评价方法 B.药效动力学评价方法

C.体外研究法 D.临床比较试验法

5.I期临床药物动力学试验时,下列哪条是错误的

A.目的是探讨药物在人体内的吸收、分布、消除的动态变化过程

B.受试者原则上应男性和女性兼有

C.年龄以18~45岁为宜

D. -般应选择目标适应证患者进行

三、问答题

1.进行新药药物动力学研究时,应如何确定取样时间点?对结束时间点的确定有哪

些要求?

2.简述用于新药动力学研究的生物样本测定方法的评价指标。

3.生物利用度评价的常用药动学参数有哪些?各有何意义?

4.简述临床前药物动力学研究对新药研究的意义。

5.在统计学评价生物等效时,为何要对数据进行对数转换?

6.简述缓、控释制剂进行生物利用度试验时稳态血药浓度波动的评价指标。

7.对一种新的对乙酰氨基酚制剂,设计一个该药品和市售药品比较的方案。用什么

标准去证实新制剂的生物等效?

8.在比较同一药物口服试验制剂和参比制剂(上市制剂)的生物等效性试验后,观察

到试验制剂比上市制剂有更大的生物利用度。

(1)能否批准该试验制剂上市,并认为它优于注册制剂?

(2)能否认为两个制剂有一致的药效?

(3)服用试验制剂是否会引起服用上市制剂不会出现的治疗问题?

四、计算题

1.某药的有效血药浓度为2.5 yg/ml,欲制成每天给药1次的口服缓释制剂,请设计

剂量。(K= 0.2h-1, =2.Oh-l,F=1,V=8L)

2.某药有静脉注射剂、口服片剂与栓剂三种制剂,经生物利用度研究.某受试者用

三种制剂后得到的血药浓度数据如表14-2。请计算该受试者口服片剂和栓剂的绝对生物

利用度(静脉注射剂、口服片剂的给药剂量均为300mg,栓剂的给药剂量为250mg)。

表14-2受试者分别用静脉注射剂、口服片剂和栓剂后测定的血药浓度(g/ml)

时间(h) 静脉注射 栓剂 片剂

0.167 332 92 16

0.333 301 164 36

0.5 277 198 53

1.0 259 219 82

2,0 221 198 168

3.0 175 167 164

4.0 140 124 150

6.0 76 68 112

8.0 46 29 54

10.0 35 11 27

【习题答案】

一、名词解释

1.生物利用度:是指药物活性成分从制剂释放吸收进入体循环的速度和程度。

2.绝对生物利用度:是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值,是以静脉给药

制剂(通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%)为参比制剂获得的药物活性成分吸收

进入体内循环的相对量。

3.相对生物利用度:又称比较生物利用度,是以其他非静脉途径给药的制剂(如片

剂和口服溶液)为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量,是同一种药

物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。

4.生物等效性:是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下,给予相同剂量,

其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。

5.延迟商:是缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标之一,为受试制剂与

参比制剂半峰浓度维持时间的比值,可表示血药浓度时间曲线峰的宽度,它与药物动力

学模型无关,与生物利用度没有直接关系。

二、单项选择题

1. C 2. A 3. C 4. A 5. D

三、问答题

1.根据研究样品的特性,取样点通常可安排9~13个点不等,一般在吸收相至少需

要2~3个采样点,对于吸收快的血管外给药的药物,应尽量避免第一个点是;在

附近至少需要3个采样点;消除相需要4~6个采样点。整伞采样时间至少应持续到3~

5个半衰期,或持续到血药浓度为的1/10~1/20。

2.生物样品的特点为取样量少、药物浓度低、干扰物质多以及个体差异大,因此必

须建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法,并根据具体目的对方法进行确

证。药物动力学研究时,进行测定方法方法学确证的评价指标包括:精密度、准确度、特

异性、样品稳定性、灵敏度以及标准曲线和定量范围等。其中精密度主要包括日内和日

间精密度,准确度以回收率来体现,灵敏度则主要以定量下限来表示。

3.生物利用度是指药物吸收进入体循环的速度和程度。进行药物生物利用度评价

时的最主要参数包括血药浓度一时间曲线下面积AUC、达峰时t和峰浓度。其中

AUC与药物吸收的总量成正比,代表药物吸收的程度,主要代表吸收的速度,是

与治疗效果及毒性反应有关的参数,与吸收速率有关,也与药物吸收的程度相关。

4.临床前药物动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学

和毒理学评价中,药物或活性代谢物浓度数据及其相关药物动力学参数是产生、决定或

阐明药效或毒性大小的基础,可提供药物对靶器官效应(药效或毒性)的依据;在药物制

剂学斫究中,临床前药物动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据;在临

床研究中,临床前药物动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考

信息。对于未上市的速释、缓释、控释制剂,可以通过临床前药物动力学研究考察单次给

药和多次给药后该制剂的药物动力学行为,并与已上市的被仿制产品或普通制剂比较,

考察试验制剂的释药特征。对新组成的复方制剂,临床前药物动力学研究则可以提供组

方合理性的药物动力学依据。

5.由于生物等效性评价的药物动力学指标中AUC与为非正态分布,接近对数

正态分布,其变异随平均值增大而增大,经对数转换后可成为正态分布或接近正态分布

的参数,使其数据趋于对称,变异与平均值无关。此外,生物等效性评价主要比较制剂间

各动力学参数平均值的比值,而不是比较差值,平均值的比值经对数转换后可成为平均

值的差值。

6.缓、控释制剂的重要特征表现在多次给药时血药浓度波动幅度小,且在治疗所需

浓度范围内维持时间长。目前常用的评价缓、控释制剂进行生物利用度试验时与稳态血

药浓度波动相关的参数主要包括:坪时间,包括半峰浓度维持时间、治疗维持时间和延迟

商等3种表示方式;血药浓度超过平均稳态血药浓度的维持时间;峰谷波动百分率或

波动度;峰谷摆动率;AUC波动百分率和波动系数等。其中由于波动度或峰谷波动百分

率通过消除了个体及个体间清除率不同对结果的影响,被认为是一较好的评价指标。

7.提示:本习题具有较大的答题自主性,主要考察大家对生物等效性试验的总体把

握。答题时主要的考虑点应包括:试验设计方案如何确定,数据如何获得,需获得的数据

种类,数据如何处理,以及结果如何判断等。主要根据试验药品和市售药品的AUC、

和等参数进行生物等效性评价。

8.(1)从题中已知试验制剂的生物利用度好于上市制剂,但茌决定能否批准上市前

应首先考虑两制剂是否生物等效,若统计结果显示两者具有生物等效性,按照SFDA的

相关规定则可以批准试验制剂生产上市。若结果为两制剂生物不等效,则不能认为试验

制剂优于上市制剂而批准其上市。

(2)若结果判断为两制剂生物不等效,则两制剂不具有一致的药效。

(3)因为生物利用度的指标包括AUC、和等,当AUC和都有显著提高

时,服用该试验制剂,对于某些治疗窗狭窄的药物有可能会出现因生物利用度提高而导

致的毒副反应。

四、计算题

1.剂量为349mg。

提示:假设有效血药浓度为,然后按照例题的公式进行计算。

2.片剂的绝对生物利用度为75.66%。栓剂的绝对生物利用度为88.38%。

提示:可采用梯形法分别计算各剂型的AUC,并按照教科书中公式(14-6)进行绝对

生物利用度计算,片剂和注射剂采用同一剂量,无需进行剂量校正,而栓剂的剂量与注射

剂不同,需进行剂量校正。*根据计算时取点的数目不同,结果可有所变化。

第十五章药物动力学研究进展

第一节 生理模型药物动力学

【习题】

一、填空题

1.生理药物动力学模型参数分为生理解剖学参数和生化参数。生理解剖学参数主

要包括____和____;生化参数主要包括____、____和____。

2.进行生理药物动力学研究时,通常是先____,根据模型房室数等因素,一

并根据设定的房室数测定不同时刻各房室的药物浓度;再进行____。

二、问答题

1.什么是生理药物动力学模型?其优点和不足有哪些?

2.简述生理药物动力学模型参数及其意义。

【习题答案】

一、填空题

1.血流速度,组织容积,药物的游离分数,内在清除率,表观分配系数

2.建立模型,收集各类参数,模型的拟合并求算有关的模型参数

二、问答题

1.生理药物动力学模型为一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参

数三者之间建立一定数学关系的模型。这种生理学模型能够真实反映器官或组织中药物

浓度的经时过程,能更清楚地了解药物在体内的分布状况。

优点在于模型参数具有真实的生理解剖学意义,和真实生理解剖上的量值相对应,

这种模型为各类动物之间药物动力学资料的相关关系提供了合理基础,可以利用动物的

生理学和解剖学参数来预测药物对人体的作用。

不足之处为采用的微分方程组通常较大,在模拟和求近似数值解时难度较大,需要

依靠大型计算机才能解决,限制了模型的推广祁应用。另外,人体的有关资料显然不易

获得,目前主要依靠动物试验,要取得足够资料,实验工作量比较大。

2.生理药物动力学模型参数包括:①生理解剖学参数,如血液灌注的流量和组织、

器官的容积。它们通常是体重的函数,在各种哺乳动物之间具有很好的相似性。可根据

动物实验数据进行种属间外推或从临床数据进行种属内推预测人体药物动力学或药效

学。②生化参数,如药物的游离分数、内在清除率和表观分配系数。药物的游离分数直

接影响到药物的体内分布、代谢和排泄的过程;内在清除率反映具体组织或器官对药物

的清除能力;表观分配系数是组织中药物浓度和血液中药物浓度的比值,直观反映药物

在体内各脏器和组织中的分布特征。

第二节 药物动力学与药效动力学的相互关系

【习题】

一、名词解释

1.PK-PD模型;2.效应室

二、问答题

1.简述判别效应室归属常用的方法。

2.简述药动学-药效学的关联方式。

【习题答案】

一、名词解释

1.PK-PD模型:将药物动力学和药效动力学结合起来,增加作用部位的效应室,组

成药物动力学和药效动力学结合模型。

2.效应室:为与含药物的血浆室连接的虚拟的药效动力学房室,不是药物动力学模

型的一部分。

二、问答题

1.判别效应室归属常用的方法有:①Wagner法:分别将各室内药量的经时变化规

律与效应的经时变化规律进行比较,以丽者的变化情况是否同步来判别效应室的归属。

②Gibaldi法:通过观察多剂量给药后各室中产生同一强度的效应所需要的药量是否相同

来判别效应室的归属。③Palzow法:通过作图的方法来确定效应室的归属。④Sheiner

法:原PK模型中增设一个效应室,把效应室看成一个独立的房室,而不是归属在哪一个

房室中,效应室与中央室按一级过程相连。

2.药动学,药效学的关联方式有:①直接连接和间接连接;②直接效应和间接效应;

③软连接和硬连接;④时间非依赖性和时间依赖性。

第三节 生物技术药物动力学

【习题】

问答题

1.生物技术药物的生物药剂学特性是什么?

2.生物技术药物动力学研究中常用的分析方法有哪些?

3.生物技术药物动力学研究的实验设计需要考虑哪些因素?

【习题答案】

问答题

1.生物技术药物的生物药剂学特性有:①与药物分子量、分子组成、结构、作用靶点

有关;②表观分布容积一般较小,接近血浆容积;⑨口服给药、经皮给药、眼部或喷雾给

药生物利用度较低,一般需静脉注射、肌内注射或皮下注射;④代谢、排泄与内源性同类

分子相似,肝肾代谢和细胞内吞的代谢降解占重要地位,原形药物排泄量极低;⑤某些生

物技术药物可能存在靶向性分布特点。

2.生物技术药物动力学研究中常用的分析方法主要包括:①同位素标记法,该方

法灵敏度高。同位素标记方法包括内标记法和外标记法。②免疫学分析法,免疫分

析方法迅速、灵敏、经济并适用于批处理。免疫学分析方法包括EIA、ELISA、高灵

敏度ELISA,荧光免疫分析、放射性免疫分析等。③生物检定分析法,生物检定分析

法特异性较差,灵敏度不够高,变异性较大,费时费力,不宜作为药物动力学研究的

主要方法,通常作为与免疫学方法相互印证以及同位素标记前后活性对比性测定等

的辅助方法。

3.①选择相关动物;②生物技术药物的抗原性;③有些药物具有特异性、靶向性组织

分布;④至少应进行3个浓度的血浆蛋白结合率试验,每个浓度至少重复试验3次,以了

解血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性;⑤生物技术药物稳定性、预处理与保存;⑥其他,

如多肽蛋白类药物的非线性吸收,可能存在体循环前代谢降解、代谢物分离分析和活性鉴

定等。

第四节 手性药物的药物动力学

【习题】

问答题

1.何为手性药物?何为优映体?

2.何为药物动力学立体选择性?主要表现在哪些方面?

3.手性药物的药动学立体选择性主要受哪些因素的影响?

【习题答案】

问答题

1.手性药物:在有机化合物分子中,相同结构基团在三维空间排列不同的化合物称

为立体异构体,立体异构体中的对映体之间互为镜像关系,在空间上不能重叠,就像人的

左右手一样,称为手性化合物,作为药用的即为手性药物。

优映体:大多数手性药物中某单一对映体与受体具有高亲和力,生物活性高,通常将

该类对映体称为优映体。

2.药物动力学立体选择性:药物动力学立体选择性是指手性药物对映体在吸收、分

布、代谢和排泄过程中的差异。主要表现在以下几方面:

(1)吸收方面:①主动转运或促进扩散吸收是载体媒介转运机制,由于不同构型的对

映体与细胞膜转运载体的结合具有立体选择性,使得对映体间的吸收有差异;②药物在

胃肠道的吸收速率也对药物对映体的药物动力学立体选择性有影响,有的药物在胃肠道

中对映体可相互转化,药物在胃肠道停留时间越长,转化程度越大,从而导致体内两个对

映体的比例受吸收速率的影响;③在吸收过程中药物代谢酶对于不同对映体的代谢程度

差异也会导致对映体的吸收差异。

(2)分布万面:①手性药物对映体与蛋白的结合可能存在立体选择性,从而影响对

映体的表观分布容积和总体清除率;对于血浆蛋白结合率越高的药物,由于立体选择性

引起蛋白结合率的改变对分布和药效的影响也就越大。②对映体对组织的亲和力可能不

同,导致两个对映体在同一组织中的分布不同。

(3)代谢方面:①手性药物的对映体与药物代谢酶的亲和力不同,而导致两个对映体

在相同条件下被同一酶系统代谢时,代谢的途径、速度或程度可能出现差异,此为底物立

体选择性;②在药物的代谢产物生成过程中形成手性中心,所生成代谢产物的两种对映

体比例不等,这是代谢产物的立体选择性。

(4)排泄方面:①肾小管的主动分泌和主动重吸收可能存在立体选择性,而被动转运

过程不涉及立体选择性问题;②药物胆汁排泄的主动转运过程会涉及立体选择性问题。

胆管中存在有机酸、有机碱和中性化合物转运系统,这些转运系统介导的胆汁排泄过程

往往存在立体选择性。

3.手性药物的药动学立体选择性主要受以下因素的影响:①药物动力学方面的立体

选择性存在种属差异和种族差异;药动学立体选择性还受遗传多态性的影响,特别是当手

性药物的代谢涉及CYP2C9、2C19及2D6等同工酶时,这种立体选择性表觋出较大的个

体差异;②生理、病理状况可能影响手性药物的药动学立体选择性;③在体内代谢过程中,

对映体间可能相互竞争相同的酶催化位点或蛋白结合部位,从而导致相互抑制作用;其他

药物对手性药物药动学立体选择性也有影响;④不同剂型、不同给药途径对手性药物药动

学的立体选择性有影响,这可能与立体选择性首过效应和门静脉内立体选择性血浆蛋白

结合有关。

第五节 时辰药物动力学

【习题】

一、名词解释

时辰药动学

二、问答题

1.时辰药动学中主要有哪些影响因素?

2.举例说明时辰药动学与合理用药的关系。

【习题答案】

一、名词解释

时辰药动学:是研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化以及规律和机制的

科学,是介于时辰生物学与药物动力学的分支学科。

二、问答题

1.时辰药动学中主要的影响因素包括食物、药物剂型、给药方式如给药时间和次数、研

究对象的相关因素如年龄、性别和病理状态、不同姿势或运动状态、药物间的相互作用等。

2.例如哮喘患者,在晚间发作较白天重。茶碱类药物在白天吸收较快,有效浓度维

持时间较长,晚间吸收较慢。健康人白天服用400mg后的和分别为4.6小时和

12.4,相同剂量晚上给药后的和分别为8.1小时和11.7,根据这一特点,可以采取日低、夜高的给药剂量,即上午08:00服茶碱缓释片250mg,20:00服用500mg,

可使茶碱在白天和夜间的浓度分别维持在10.4和12.7,并可维持较长时间的有效血药浓度。

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