人脑记忆的盲点被科学家找到了，能增强记忆，但不是很好做到
原创 环球科学
为何哪些令人悲伤或者愉快的记忆久久难忘，科学家揭开了这些记忆形成的新故事。
撰文 | clefable
审校 | 冬鸢
一个沉重的事实是，大脑似乎更喜欢 “收藏” 我们曾经历的悲剧时刻。恐怕很多人都有过在某个午夜或清晨梦醒，脑海中持续滚动的梦境触发了一个被扭曲、已过去甚至淡忘的悲伤事件。在这样的时刻下，他们仿佛重新回到过去的场景中，变回了那个脆弱、被攻击的人，直到一小段时间后才能从中脱离。
我们也常会在一个事情上多次受挫，好不容易度过后，如果再经历这样的事情，过去的难受也会重新袭来，而我们也对这件事产生 “PTSD”（创伤后应激障碍）。而一个更常见的事情是，我们都能说出堪称 “童年阴影” 的影片或者电视剧，每每想起都会有些害怕。不过与之相对，我们也经常会触景生情，想起曾经一次无比美好的旅行、约会和美食享受，还或者是一次刺激的头脑风暴。生活似乎时时充斥着情绪，但色彩并不相同。
牢固的情景记忆
而对于实验室的模型小鼠，它们的情绪常会被缩小为两种 ——“开心（吃到糖水）” 和 “难受（被微电击）” 情绪。人和小鼠的杏仁核都有一个脑区 ——基底外侧杏仁核（basolateral amygdala complex，BAL），其中不同的神经元群体可以将中性的声音与奖励或惩罚联系起来，形成带有不同情感色彩的情景记忆。在人群中，BAL 与多种精神疾病（如焦虑症、抑郁症和 PTSD 等）有关，而研究人员正在通过探索小鼠的 BAL 来更好地理解人类的疾病。
2015 年，美国麻省理工学院神经科学家 Kay Tye 的研究团队在《自然》（Nature）上发表了一篇论文。他们发现小鼠开心或难受的情绪，与 BAL 神经元向伏隔核（NAc）还是中央杏仁核（CeM）传递信息有关。这两个脑区分别参与奖励处理和恐惧反应的形成。当小鼠再次遭受声音的刺激时，那些参与奖励或恐惧反应的神经元会更加活跃，它们也会进一步参与相关情景记忆的加工和形成，神经突触也会发生变化。
正如开头所示，情景记忆十分牢固，它们与强烈的情绪体验相关，情绪体验也常伴随着生理反应，例如激素的释放，这些都会促使 BAL 在最初的信息处理和记忆过程中更深入。与此同时，BAL 会与其他脑区建立网络连接，共同协调信息的处理和存储过程，这也让情景记忆更稳定和可靠。而情景记忆常与特定的场景或情景密切相关，因此很多相关的信息能触发人们的情景记忆。
被选中的神经元
瑞士洛桑联邦理工学院的神经科学家 Johannes Gräff 主要关注由疾病导致的记忆障碍和创伤记忆，一直致力于破解记忆形成、存储和变化的细胞和分子机制。近期，在一项发表于《科学》（Science）的研究中，他的团队通过研究 BAL 中的外侧杏仁核（lateral amygdala，LA），揭示了在情景记忆中鲜少被探究的一面，并找到了一种潜在的、可以改善记忆的途径。值得一提的是，外侧杏仁核是 BAL 中将中性刺激（如声音）与厌恶事件（如电击）联系起来的关键脑区。这个脑区也是人们形成条件性恐惧反应的基础。
Gräff 和同事想了解的是，在经历一次厌恶事件后，记忆到底会存储在外侧杏仁核的哪个位置呢？（也许下次死去的记忆再攻击你，你可以自我调侃 LA 中的第几百号神经元又激动了。）此前有研究显示，这些情景记忆的存储是疏松且分散的。在一个引发负面情绪的事件中，会有一群神经元被激活，但是参与记忆形成只有很少的一部分。
图片来源：Pixabay
既然如此，这些神经元是如何被选中的呢？Gräff 和同事给出的答案是，看神经元自己的 “意愿”。他们发现，神经元固有的兴奋性在其中发挥了一定的作用，不过在神经元的指挥中心（即细胞核）中还有一个尚未被探索的维度：表观遗传学。
他们观察到，尽管在受到刺激后，被激活的神经元中染色质都会变得更为松散，但优先参与学习和记忆的神经元会出现一个 “准备好了” 的特征：它们会有很多被乙酰化的组蛋白。组蛋白乙酰化后，会露出其包裹的 DNA，其中的基因序列也会更容易被转录。
在小鼠实验中，研究人员改变了神经元中的组蛋白乙酰转移酶（HATs），并以此控制组蛋白的乙酰化水平。这种转移酶能促进组蛋白被乙酰化，并通过上述的机制，使得神经元被招募到情景记忆形成的过程中。然而，抑制神经元中这种酶的功能后，神经元就无法参与记忆过程了。
参与记忆形成的神经元中 DNA 露出的区域，主要是和神经元内在兴奋性和突触可塑性相关的基因组区域。而神经元内在兴奋性的增加，也会促进其结构和功能突触的重塑。当研究人员利用病毒将 HATs 传递给神经元，促使它们的组蛋白乙酰化水平增强时，发现相应的小鼠学习得更好。如果反之抑制神经元中的 DNA 表达，小鼠的学习能力就会被取消了。
实际上在 2015 年时，有研究人员就发现人在学习和记忆的过程中，神经元会在一些关键的位点让 DNA 双链断裂，之后再修复。其实，DNA 双链断裂是一种极其危险的 DNA 损伤，这种损伤会对细胞生存造成严重威胁（可能会导致细胞癌变、死亡等）。而在面对这样的损伤时，细胞为了生存，会选择破坏表观基因组，开始衰老。
如今，这些新的发现无疑开辟了从神经元细胞核的角度来理解学习和记忆形成的新视角。Gräff 表示，他们放弃了关于学习和记忆的主流观点，即强调突触可塑性的重要性，而将新的重点放在了神经元核内部及其 DNA 中发生的事情。这一点其实尤为重要，因为许多认知障碍，如阿尔茨海默病和 PTSD，都会受到表观遗传学机制的影响。
另一个值得关注的问题是，如何才能更有效地控制负面记忆对人的影响呢？目前，已经有一些科学家发现当记忆每一次被唤醒时，它会处于一个容易受到干扰和发生改变的时期。而他们正在尝试在这个过程中做出一些改变，来消退负面记忆。随着我们更了解大脑中的神经活动，无疑将更能从生理学的层面来了解一些情绪变化，进而也可以采用一些更好的方式来控制情绪，或者治疗相关的疾病。
与此同时，还有一种可供选择的方式是，我们通过一些恰当的恐怖游戏（一定要提前把控好尺度）来训练自己在恐惧和压力下的应对能力。当我们尝试克服和更好地管理自己内心的焦虑和恐惧，整体情绪的弹性也会增强。
参考链接：
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A circuit mechanism for differentiating positive and negative associations | Nature
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Chromatin plasticity predetermines neuronal eligibility for memory trace formation | Science
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How epigenetics influence memory formation | ScienceDaily
https://www.sciencedaily.com/releases/2024/07/240725154641.htm
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Divergent Routing of Positive and Negative Information from the Amygdala during Memory Retrieval - PubMed
via：
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人脑记忆的盲点被科学家找到了，能增强记忆，但不是很好做到 原创 环球科学 2024 年 08 月 29 日 22:09 北京
神经肽：大脑中记忆的关键信使
原创 Salk Institute
新研究揭示，危险回路依赖神经肽而非神经递质作为其主要信使，并且有多种神经肽参与这一过程，这一发现有益于更有效的止痛药或治疗焦虑症和创伤后应激障碍（PTSD）等与恐惧相关疾病新疗法的开发
当你不小心碰到铸铁平底锅的烫手把手时，疼痛和危险的感觉会瞬间涌来。感觉信号从你手指上的疼痛感受器出发，沿着脊髓上行，进入脑干。在那里，一组特殊的神经元会将疼痛信号传递到大脑的一个更高级的区域——杏仁核，从而触发你的情绪恐惧反应，帮助你记住以后要避免烫平底锅。
将疼痛转化为威胁记忆的过程非常迅速，科学家们认为它必须由被称为神经递质的快速起作用的分子来调节。 但当萨尔克研究所（Salk Institute）的研究人员研究被称为神经肽的大分子的作用时，他们发现这些分子是这一恐惧回路的主要信使。
神经肽在大脑通讯中起着重要作用，但由于科学家们没有适当的工具在活体动物中研究它们，具体细节一直不清楚。为了确定神经肽在这一电路中的作用，萨尔克团队创建了两种新的工具，终于使科学家能够观察和操纵活老鼠大脑中的神经肽释放。
这项于2024年7月22日在《细胞》(Cell）上发表的新研究揭示，危险回路依赖神经肽而非神经递质作为其主要信使，并且有多种神经肽参与这一过程。他们的发现可能导致更有效的止痛药或治疗焦虑症和创伤后应激障碍（PTSD）等与恐惧相关疾病的新疗法的开发。
该研究的主要作者、萨尔克研究所的助理教授兼先锋基金发展主席Sung Han说：“关于神经肽，我们还有很多东西需要去发现，但幸运的是，在萨尔克研究所，我们有诺贝尔奖得主Roger Guillemin的工作遗产，可以凸显它们的重要性并鼓励我们的发现。为此，我们开发了两种基因编码工具，用于监测和抑制神经肽从神经末梢的释放。我们相信这些新工具将显著推进神经肽研究领域，而我们发现它们在恐惧处理中的作用仅仅是个开始。”
神经肽
为了处理和对环境中的事物做出反应，信息必须在我们的身体和大脑中传递。这些信号由神经元发送和接收，神经元形成有组织的电路，引导信息流向所需的方向。神经元通过发送和接收神经递质和神经肽等分子相互交流。
**神经肽通常被认为是神经调节剂，有助于调节主要神经递质的作用。**然而，像 Roger Guillemin 这样的先驱者提出，神经肽本身也可以作为主要的传递者。但由于缺乏观察和操纵行为动物中神经肽释放的工具，这一概念尚未得到严格地检验。萨克团队着手研究神经肽，目的是开发新的工具，更好地理解它们在脑电路中的作用。
为了专门针对神经肽，Han的团队利用了它们的一个独特特性——神经递质被包装在称为突触小泡的小球体中，而神经肽则被包装在大的密集核心小泡中。 通过工程化生化工具来靶向这些大小泡，他们创建了神经肽传感器和抑制工具。研究人员用蛋白质给大的致密核心囊泡贴上标签，当这些囊泡从神经末梢释放时，蛋白质就会发光，使研究人员能够实时观察神经肽的释放情况。这种抑制器会特异性地降解大的致密核心囊泡中的神经肽，从而揭示出神经肽缺失时大脑中发生的情况。
该研究的第一作者、韩实验室的博士后研究员Dong-Il Kim说：“我们创造了一种全新的方法，可以在活体动物的大脑中追踪神经肽的运动和功能。这些工具将有助于我们进一步了解大脑的神经肽回路，使神经科学家能够探索以前难以解决的问题。”
研究人员使用他们新开发的神经肽传感器和抑制器，以及现有的谷氨酸（大脑中最丰富的神经递质）传感器和抑制器，观察活体小鼠在经历轻微刺激时（足以刺激恐惧回路的刺激）神经肽和谷氨酸的行为。他们发现，只有神经肽而不是谷氨酸在刺激期间被释放。此外，抑制神经肽的释放能够减少小鼠的恐惧行为，但抑制谷氨酸则没有效果。
让Han感到惊讶和高兴的是，这个脑干恐惧回路主要依赖神经肽作为其主要的信使分子，而不是谷氨酸。此外，他们的发现支持他们对PACAP（一种调节惊恐障碍的神经肽）的持续研究。
Han说：“这些新工具和发现是更好神经药物开发的重要一步，我们发现多种神经肽被包装在一个小泡中，并在疼痛刺激下同时释放以在该恐惧回路中发挥作用，这让我们想到，‘这可能是为什么一些只靶向单一神经肽的药物在临床试验中失败的原因。’有了这一新信息，我们可以提供洞见，开发靶向多个神经肽受体的新药，这可能成为更好的止痛药或帮助治疗与恐惧相关的疾病，如PTSD。”
凭借他们的新神经肽工具箱，团队将很快开始探索其他脑电路和过程。对其他脑区神经肽信号的未来洞察，以及针对多个神经肽的必要新发现，应该会激励开发更有效的药物，以治疗多种神经系统疾病。
神经递质的传递和功能
参考文献
1.Dong-Il Kim, Sekun Park, Seahyung Park, Mao Ye, Jane Y. Chen, Sukjae J. Kang, Jinho Jhang, Avery C. Hunker, Larry S. Zweifel, Kathleen M. Caron, Joan M. Vaughan, Alan Saghatelian, Richard D. Palmiter, Sung Han. Presynaptic sensor and silencer of peptidergic transmission reveal neuropeptides as primary transmitters in pontine fear circuit. Cell, 2024; DOI: 10.1016/j.cell.2024.06.035
Via：Pixabay
作者 | Salk Institute
翻译 | 杜雅兴
审校 | 酷炫脑
美工 | Jenny
编辑 | 加薪
via：
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神经肽：大脑中记忆的关键信使 酷炫脑 2024年09月06日 20:04 湖北
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