如何理解与看待表观遗传学 (Epigenetics) ？
作者：ppxu 复旦大学 医学系统生物学博士
解读 “表观遗传学” 之前，先让我们看一下遗传学的概念。典型的遗传学是 “龙生龙、凤生凤、老鼠的儿子会打洞”，很显然，老鼠不会生出小狗，那些想给自己的爱豆生 “猴子” 的想法也要破产。
遗传学很强大，但依然难以解释很多常见的生物学现象：（1）蜜蜂在幼虫阶段没有差别，基因都一样，但吃了蜂王浆的变成了蜂王，而没有吃的最终变成工蜂，吃什么竟然可以决定命运。（2）同卵双胞胎基因组完全相同，但为何依然显示出很多差异？
图 1. 遗传学难以解释的生活现象
这提示，在遗传学之外，肯定还有其他的生物学机制。人们把遗传学之外的，即不依赖于 DNA 序列的，而且可以稳定遗传的研究，称之为表观遗传学（epigenetics）。epi 是希腊文的前缀，表示 “在…… 之上，独立…… 之外”。我们需要有这样的意识，凡是经典遗传学无法解释的，尝试用表观遗传学去解释，很多都会迎刃而解。
总结一下，遗传学决定了我们是人，而不是猴子或小狗；表观遗传学决定了，你是张三，我是李四，他是王五。
遗传学就像一台机器，而表观遗传学是这台机器的多重参数，很大程度上决定了这台机器运行状态，以及产出的结果是什么。我们人类有 2 万多个基因，遗传学只是告诉我们通过中心法则，这些基因有表达的可能，而表观遗传很大程度上决定了基因何时何地以何种方式表达，就像是基因的开关。也正是因为表观遗传对基因表达的调控作用，决定了具有相同基因的不同细胞，表达不同的基因。比如我们人类的细胞，基因组几乎完全相同，但类型却有 200 多种。
表观遗传与每个人息息相关
正如前面提到的例子，蜂蜜幼虫吃什么可以决定命运。人类虽然没有这么夸张，但是环境确实可以通过表观遗传，对我们甚至我们的子代的健康产生诸多影响，这也正是 “环境表观遗传学” 的范畴。
一个典型的案例是 PM2.5 对基因表达的调控。研究者收集各个地方的污染空气（主要是 PM2.5 污染），让小鼠暴露在这些 PM2.5 污染的空气中，检测对小鼠基因的影响。很多研究表明，PM2.5 暴露并不改变基因的序列（即并不引起 DNA 突变），但是会影响 DNA 上化学修饰的变化，主要是 DNA 甲基化，进而影响了基因的表达。
图 2. PM2.5/10 对动物基因 DNA 甲基化的影响 [1]
另一个案例是前几天
在文章中提到的，熬夜可以改变表观遗传，这并不是耸人听闻。
近期的一些研究进一步证实，睡眠不足会导致人类基因组中 DNA 甲基化的水平产生组织特异性的变化，即肌肉组织和脂肪组织在睡眠减少的实验组中产生了不同程度的 DNA 甲基化的改变 [2]。2014 年发表的一项研究表明，长期轮班工作者其时钟基因相关位点，免疫系统和炎症相关位点的 DNA 甲基化水平会发生显著变化 [3]。
环境、生活习惯都可能通过表观遗传影响我们的身心健康，而且这种表观遗传印记甚至可以传递给自己的后代，这是我们需要特别注意的。
总之，经过 20 多年的发展，表观遗传学已呈现欣欣向荣的局面，终于迎来了属于她的夏天。关于更多表观遗传方面的知识，欢迎关注我的专栏 “表观遗传学”。
参考文献：
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Ding, R., et al., Characteristics of DNA methylation changes induced by traffic-related air pollution. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen, 2016. 796: p. 46-53.
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Cedernaes, J., et al., Acute sleep loss results in tissue-specific alterations in genome-wide DNA methylation state and metabolic fuel utilization in humans. Sci Adv, 2018. 4 (8): p. eaar8590.
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Schwimmer, H., et al., Light at night and melatonin have opposite effects on breast cancer tumors in mice assessed by growth rates and global DNA methylation. Chronobiol Int, 2014. 31 (1): p. 144-50.
图 1 来源于：
http://www.bee-hexagon.net/royal-jelly/
https://www.whatisepigenetics.com/fundamentals/
via:
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生物体内的细胞是如何判断应该表达什么基因的？
作者：ppxu 复旦大学 医学系统生物学博士
细胞如何判断应该表达什么基因？细胞没有思维，没法跟人一样先做决定然后执行，对细胞而言，决定和执行是同时发生的。下面我主要分享一下细胞如何表达一些特定的基因，而不表达另一些基因的，即基因的选择性表达。
人类细胞有 2 万多个蛋白编码基因，4 万多个非编码 RNA 基因 [1]。如果细胞有思维的话，细胞如何选择表达哪些基因确实是个非常头痛的问题。一个基本的原则是：按需表达。人类细胞经过亿万年的进化，细胞采取最经济的方式来维持正常功能。
管家基因：表达一时爽，一直表达一直爽
基因可简单分为管家基因（housekeeping gene）和非管家基因。管家基因，顾名思义，就像是细胞的管家，在所有类型的细胞中，无论正常还是疾病状态下，都持续稳定表达。因此，至少这部分基因，细胞不需要思考，一直表达就 OK 啦。
管家基因编码的蛋白是构成细胞的物质基础。常见的管家基因有微管蛋白（tubulin），是细胞内微管的核心组分；肌动蛋白（actin），是细胞骨架的重要组分；甘油醛 3 - 磷酸脱氢酶（GAPDH），参与细胞的糖酵解。
图 1. 细胞中的微管和肌动蛋白纤维。图源：https://micro.magnet.fsu.edu/cells/microtubules/microtubules.html；https://mmegias.webs.uvigo.es/02-english/5-celulas/7-actina.php
那么，人类基因组中到底有多少管家基因呢？研究者对 16 种正常人类组织中的基因表达进行分析。根据定义，管家基因需要在所有的组织 / 细胞中表达基本一致，研究者一共鉴定了 3804 个管家基因 [2]。
人类管家基因的列表详见：https://www.tau.ac.il/~elieis/HKG/
基因的多维度表达调控
对人类而言，除了生殖细胞，所有细胞含有的遗传信息基本相同，但呈现在我们眼前的并不是一团细胞，而是一个个鲜活的会思辨的生命。因此，人类本身就是细胞基因选择性表达的最好诠释。对于不同的个体，基因型存在一定差异，但还有一种特殊的情况 —— 同卵双胞胎，基因完全相同，但双胞胎最后会呈现出很多差异，比如双胞胎的性格往往迥异。同卵双胞胎也是基因选择性表达的一个绝佳案例。
图 2. 基因的选择性表达造就了多种类型的细胞。
图源：https://www.thoughtco.com/types-of-cells-in-the-body-373388
那么，为何基因会选择性表达呢？要搞清楚这个问题，首先得明白基因表达的基本流程。根据经典的中心法则，DNA 转录得到 RNA，RNA 翻译得到执行多重生命功能的蛋白质。看起来非常清晰，只要存在 DNA，经过中心法则，就能源源不断得到蛋白。但这样是不合理的，细胞并不需要表达所有的基因，只需要在特定的情况下表达特定组合的基因。回答基因在何时何地以何种方式表达，这是 “表观遗传学” 的研究范畴，也正是我的研究方向。
图 3. 细胞中的中心法则。图源：https://www.mun.ca/biology/scarr/Fig13-02_eukaryotic.html
基因的选择性表达归因于基因的表达调控。基因表达调控可分为多个维度，包括染色体层面的基因组 3D 结构，DNA 层面的化学修饰，RNA 层面的 RNA 加工，包括可变剪接、RNA 修饰、非编码 RNA 调控等，以及蛋白质层面的蛋白质修饰。
染色质层面 —— 染色体高级结构可调控基因表达
真核生物的染色体并不是线性存在于细胞核的。实际上，对人类细胞而言，染色体总长度超过 2 米，而细胞核尺寸为微米级别，如何将 2 米长的染色体塞进微米级的细胞核，而且还能执行极其复杂的生物学功能呢？答案是极其复杂的折叠。
图 4. 染色体的组装 [3]
既然是染色质折叠，会出现折叠紧密的地方和相对松散的地方。折叠紧密的地方，DNA 转录
相关的蛋白无法靠近，基因无法表达；而折叠松散的地方，基因表达活性相对更高。因此，染色质结构对基因表达进行了选择。
3D 基因组调控基因表达是目前最前沿的研究领域，但是由于这个过程实在太复杂，以及研究的策略和方法并不多，具体的调控机制并不十分清楚。
DNA 层面 ——DNA 和组蛋白修饰调控基因表达
很早人们就发现了 DNA 上可以发生化学修饰，化学修饰主要为胞嘧啶
5 位上的甲基化，而 DNA 甲基化可以调控基因的表达。基因的表达需要启动子（转录起始位点附近的一段特殊的 DNA 序列），启动子区域如果出现 DNA 甲基化，基因通常沉默；如果没有甲基化，基因通常表达。正如在很多肿瘤细胞中，抑癌基因的启动子区域被甲基化，抑癌基因沉默，促进了癌症的发生。
图 5. DNA 甲基化介导的基因选择性表达。
图源：https://www.ncc.go.jp/en/ri/division/epigenomics/project/230/20170913152903.html
DNA 甲基化调控基因表达其实也是非常复杂。DNA 甲基化出现在不同区域，比如基因体，反而是基因活性表达的标志。我们实验室今年发表的文章，揭示了更为复杂的 DNA 甲基化调控基因表达的新范式 [4]。
正如刚才提到的，DNA 并不是线性地存在于细胞核中，是高度折叠的。具体的情况是，DNA 缠绕在组蛋白上，形成染色体的基本单位核小体。从物理空间上，组蛋白与 DNA 紧密结合，因此组蛋白的理化性质也可以影响 DNA 的特性。目前已经发现很多种组蛋白修饰可以调控基因的表达。
图 6. 组蛋白修饰可调控基因表达。
图源：https://www.mdpi.com/journal/ijms/special_issues/SLE
组蛋白修饰可通过影响染色体的结构，比如让染色质变得紧缩或者松散，调控基因表达。
RNA 层面 —— 可变剪接、RNA 修饰、非编码 RNA 调控
RNA 层面的调控更加复杂，包括可变剪接、RNA 修饰、非编码 RNA 调控。很多基因哪怕能顺利转录出 RNA，但也不一定能翻译出蛋白；或者经过进一步加工，得到不同形式的转录本，最终翻译出不同的蛋白质。
（1）可变剪接
对于有多个外显子的基因而言，同一个基因可能对应多种不同的转录本，而不同转录本的形成依赖于可变剪接，即采用不同的形式，剪切掉不同的内含子，然后把外显子拼接起来的过程。
图 7. 可变剪接介导的不同转录本和蛋白的产生。图源：https://sites.google.com/site/bio1040genbio2/chapter-18-regulation-of-gene-expression/alternative-rna-splicing-and-mrna-degradation
如果对于细胞 A，你看到的蛋白 1 的表达；对于细胞 B，你看到了蛋白 2 的表达。蛋白 1 和蛋白 2 来源于同一个基因，而可变剪接使得不同细胞表达出不同的形式，这也是基因选择性表达的范例。
（2）RNA 修饰
类似于 DNA，RNA 上也可以发生多种修饰。mRNA 上的修饰可影响其稳定性，促进或抑制该 mRNA 的翻译，即 RNA 修饰也可以调控基因的表达。RNA 修饰是生物医学研究的前沿，有很多金矿有待挖掘。
图 8. RNA 修饰的多种类型。图源：https://www.sciencemag.org/features/2019/05/epitranscriptomics-rna-revisited
（3）非编码 RNA 调控
非编码 RNA 自己虽然不能翻译为蛋白，但是有决定谁能翻译为蛋白的能力呀！具有调控功能的非编码 RNA 包括 miRNA、siRNA 等。
图 9. miRNA 和 siRNA 沉默基因的机制 [5]
miRNA 大约 19~22nt，人小鬼大，在细胞浆内靶向 mRNA 3’UTR，促进 mRNA 的降解或者阻断翻译过程，从而抑制这个基因的表达。当然，凡事都有两面性。我们 lab 的研究发现，miRNA 也能出现在细胞核中，通过靶向增强子
（类似启动子的具有调控功能的特殊序列），增强基因的表达 [6]。siRNA 是 small interfering RNA，即小非干扰 RNA，类似地，也能降解 mRNA。
蛋白层面 —— 蛋白修饰
翻译出来的蛋白质本身也可以发生很多修饰，最常见的是磷酸化、泛素化等，这些修饰也可以影响蛋白的活性。
总体而言，把基因比作电灯，这个电灯有很多开关，开关的排列组合，最终决定了基因表达的选择性。
参考文献：
- Salzberg, S.L.,Open questions: How many genes do we have? BMC Biol, 2018. 16 (1): p. 94.
- Eisenberg, E. and E.Y. Levanon,Human housekeeping genes, revisited. Trends Genet, 2013. 29 (10): p. 569-74.
- Caridi, C.P., et al.,Nuclear actin filaments in DNA repair dynamics. Nature Cell Biology, 2019. 21 (9): p. 1068-1077.
- Li, J., et al.,Guide Positioning Sequencing identifies aberrant DNA methylation patterns that alter cell identity
and tumor-immune surveillance networks. Genome Res, 2019. 29 (2): p. 270-280.
- Lam, J.K.W., et al.,siRNA Versus miRNA as Therapeutics for Gene Silencing. Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2015. 4: p. e252.
- Xiao, M., et al.,MicroRNAs activate gene transcription epigenetically as an enhancer trigger. RNA Biol, 2017. 14 (10): p. 1326-1334.
via：
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生物体内的细胞是如何判断应该表达什么基因的？ - 知乎
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