预测模型面临的问题_问题解答|GastroPlus模型预测结果的准确性评价与指标

GastroPlus模型应用的问题汇总及解答

如何评价GastroPlus模型的预测准确性? 有无特定的指标?

答：

• 判定所建立的模型是否准确可靠，目前还没有明确的标准，主要看监管部门及审评专家的认可情况。一般可通过预测PK曲线与观测血药浓度-时间数据点间的相关系数R²，以及预测与观测PK参数(Cmax, AUC)间的差异来综合判断；
• 当前A级IVIVC的内部及外部验证有明确的要求，可根据1997年FDA发布口服缓释制剂IVIVC开发、建立与应用的指导原则，内部验证要求：每个制剂处方的 C_max 及AUC 绝对预测误差(PE)≤15%，各制剂处方的C_max 及AUC的PE平均值≤10%；外部验证要求：新制剂的C_max 及AUC的PE≤10%；其它方面没有预测准确性的硬性规定。PE的计算方法可参考下述公式(Dutta S, et al., J  Pharm Sci. 2005 Sep; 94 (9): 1949-56.)：

• 综合GastroPlus的应用文章，若模型应用于虚拟BE及溶出质量标准的制定，一般建议模型预测准确性参照BE标准，即80%-125% (参考文献：Pepin XJ, et al., Mol Pharm. 2016 Sep 6; 13 (9): 3256-69. Zhang X, et al., CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017 Aug; 6 (8): 523-531.)。有些文章直接采用计算Pre./Obs. (预测值/实测值)的方式，参考值为：0.80–1.25，同时结合预测PK曲线与实测结果的R2进行评估(参考文献：Alqahtani S, Kaddoumi A. Clin Pharmacokinet. 2016 Aug; 55 (8): 957-69. Wagner C, et al., Clin Pharmacokinet. 2016 Apr; 55 (4): 475-83.)；
• 首次人体PK的模型预测准确性一般控制在两倍的预测误差范围内，可引用相关文献进行解释该标准(Jones HM, Gardner IB, Watson KJ. AAPS J, 2009 Mar; 11 (1): 155-66. De Buck SS, et al., Drug Metab Dispos, 2007 Oct, 35 (10): 1766-80.)；
• 使用PBPK模型，解释及验证药物在体内的ADME机理，可以采用AFE & AAFE < 2的标准(Sun L, et al., Eur J Pharm Sci. 2018 Oct 15; 123: 560-568.)。AFE：平均折叠误差，AAFE：绝对平均折叠误差，计算方法：

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