webpackjsonp 还原_羧酸替代醛和酮，还原胺化大不同：成本降低效率高，只缘此物显神通...

此前，我们介绍了一种实现脂肪族C-N键偶联的新工艺。该方法基于借氢反应机制，以痕量(催化剂负载量可低至0.025 mol%)的 (Cp*IrCl₂)₂ 作为催化剂，可用于快速、高效合成1型甘氨酸转运蛋白(GlyT1)抑制剂PF-03463275，反应规模可以扩大至千克量级( 见文末推荐阅读 )。

Ir催化的脂肪族C-N键偶联反应(图片来源：参考资料[1])

今天我们再为大家带来一篇2020年发表于化学期刊Chemical Science上关于脂肪族C-N键偶联的文章，涉及的内容仍旧是老生常谈的还原胺化。不过，参与反应的亲电试剂不是醛/酮，而是以往鲜少使用的羧酸。这种改进相比传统方法有哪些优势？且随我们一起来寻个究竟。

图片来源：参考资料[2]

构建脂肪族C-N键一般可通过亲电烷基化过程，即胺与(拟)卤代脂肪烃进行亲核取代来实现，也可利用胺与醛/酮缩合，形成亚胺后进一步氢化的还原胺化反应达到同样的目的。无论是(拟)卤代烃还是醛/酮，这两类亲电底物均需以相应的脂肪醇作为原料进行制备。还有一种方法便涉及以上提及的借氢(borrowing hydrogen)反应，同样从醇出发，在催化剂的作用下脱氢形成醛/酮，随后与胺脱水缩合得到相应的亚胺，最终还原氢化得到目标产物。整个反应过程与还原胺化相似，但无需额外添加氧化剂、还原剂，催化剂作为载体将氢原子从原料转移至产物，副产物只有水，因而又称氢自动转移(hydrogen autotransfer)反应。

借氢反应的反应过程(图片来源：参考资料[1])

相比之下，羧酸作为一种更为廉价的原料在自然界中大量存在，但由于反应活性较低，很少用作亲电试剂设计C-N键偶联反应。1974年，美国达特茅斯学院(Dartmouth College)的Gordon W. Gribble教授团队以NaBH₄作为还原剂，羧酸作为烷基化来源，实现了吲哚、芳香胺与羧酸的还原胺化，吲哚参与反应最终得到N-烷基二氢吲哚，一级芳香胺也可通过控制反应温度实现选择性N-单烷基化或双烷基化。随后胺类底物又进一步拓展至脂肪胺，但羧酸的适用范围仍旧十分有限，绝大多数情况下仅可使用大过量的液态羧酸，反应需在无溶剂情况下进行。

NaBH₄作为还原剂，羧酸作为烷基化来源的还原胺化反应(参考资料[6])

随着过渡金属催化反应的发展，人们又将过渡金属催化剂与氢化试剂结合来完成羧酸的还原胺化，其底物适用范围得到大幅度改善。例如，德国罗托斯克大学莱布尼茨催化研究所(Leibniz Institute for Catalysis, University of Rostock)的Matthias Beller教授团队使用Karstedt催化剂( Pt(CH₂=CHSiMe₂)₂O )，以 PhSiH₃ 作为氢化来源，实现了脂肪胺、芳香胺与羧酸的C-N键偶联。该方法对芳香及脂肪羧酸均适用，且不再受到羧酸聚集状态的影响，但羧酸在反应过程中可还原为醛，甚至进一步形成醇类副产物，为了尽可能避免这种不利的趋势，反应中氢化试剂与羧酸的用量较大，有时体系加入的 PhSiH₃ 高达10当量，羧酸也需要5.5当量。

Pt催化羧酸参与的还原胺化反应(参考资料[7])

除此之外，中国科学技术大学的傅尧教授团队还设计了无需过渡金属参与的还原胺化反应，以Lewis酸 B(C₆F₅)₃ 作为催化剂， PhSiH₃ 作为氢化来源，同样可完成羧酸参与的N-烷基化过程。不过，氢化试剂与羧酸用量大的问题仍旧没有明显的改观。考虑到反应的实用价值，将其用于设计可靠的化学工艺并投入大规模生产，解决这一问题十分必要。

B(C₆F₅)₃作为催化剂实现羧酸的还原胺化(参考资料[8])

早期的研究发现，氢化硅烷在羧酸与胺偶联缩合时表现出良好的促进作用，形成的酰胺中间体又可经其还原得到N-烷基化产物。因此， PhSiH₃ 在参与羧酸的还原胺化时可谓合适之选。但上文我们提到，反应伴随着羧酸还原为醛的竞争过程，此时醛尚且可与胺脱水缩合形成相应的亚胺，再进一步还原，殊途同归得到目标产物，但醛相比羧酸的反应活性更强，很容易进一步还原为醇，由此影响反应效率。假使能有效提高羧酸与胺C-N键偶联的反应速率，并尽可能抑制羧酸氢化还原，便可以解决以上问题。

羧酸还原胺化过程中可能伴随的其他反应途径(参考资料[7])

2016年，英国诺丁汉大学(University of Nottingham)的Ross M. Denton教授团队设计了一种一锅两步法可高效实现羧酸的还原胺化。羧酸与胺首先发生偶联缩合形成相应的酰胺，反应充分进行后再于体系中加入Ir催化剂 [Ir(COD)Cl]₂ ，并补加 PhSiH₃ 还原酰胺。该方法将C-N键偶联与氢化还原过程有效分离，从而规避了羧酸直接氢化还原，此时羧酸的用量仅为1.5当量。不过，不同类型的胺反应体系不同，伯胺参与反应时第二步需提高Ir催化剂的负载量，提高了反应成本，并将 PhSiH₃换作Et₂SiH₂ ，反应体系更加复杂。

Ir催化羧酸的还原胺化反应(参考资料[9])

为此，他们进一步将 [Ir(COD)Cl]₂ 换作更为廉价的 Zn(OAc)₂ 作为催化剂，一级胺与二级胺均可以在相同的反应条件下实现N-烷基化。羧酸的使用量同样为1.5当量，其中额外的0.5当量在反应中具有关键的作用。羧酸与胺用量相同时，无论如何改变 PhSiH₃ 的比例与反应时间，目标产物的收率均不理想。第一步得到酰胺后剩余的羧酸可与PhSiH₃缩合原位形成多种不同的氢化硅烷基酯，后者的反应活性更强，可迅速与 Zn(OAc)₂ 作用得到氢化锌活性物种，进而还原酰胺。这种反应机制也得到了机理验证实验的佐证。

Zn(OAc)₂作为催化剂实现羧酸的还原胺化(图片来源：参考资料[2])

机理验证实验(图片来源：参考资料[2])

该方法对芳香及脂肪羧酸均具有良好的适用性，芳香环的电子特性对反应效果没有明显的影响，并且多种敏感的官能团在反应体系中也可以很好地兼容。

底物适用范围的考察(图片来源：参考资料[2])

为了展示这种还原胺化反应的实用性，作者还设计了克量级扩大规模的合成过程，反应同样能顺利进行。值得一提的是，早期合成抗逆转录病毒药物maraviroc时，莨菪烷35进行C-N键偶联以醛作为烷基化试剂，而这种醛需从苯丙氨酸甲酯33出发，经由一系列还原、氧化及保护基修饰等操作制得。现如今利用Ross M. Denton教授发展的方法，这些步骤均可以省略，目标分子的合成路线由7步缩短至4步，产率也明显提高。

还原胺化反应实用性的展示(图片来源：参考资料[2])

如此看来，还原胺化的底物从醛/酮换作羧酸时，合成的效率会发生很大改变，尤其是对于结构复杂的分子。这一新突破对于从事药物研发的同仁来讲可谓重大利好，研发成本降低的同时还能加速项目进程。而该方法究竟能为其他药物分子的合成带来多少优势，或许还需大家一起来验证。

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参考资料

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