有机晶体数据库_有机物晶体机械性质理论预测可靠么？

4/5/2019 修改- 因为有人邀稿，我要修改一下。

在药学、晶体学、计算化学甚至物理方向都有一批研究有机物晶体结构的研究者，剑桥晶体数据库中有机物晶体数量已经逼近1百万个晶体结构。研究人员在获得晶体结构的一刻，如何将它与物理化学性质对应是晶体工程中最重要的课题。作为Calvin Sun实验室的研究人员，当然不能错过机械性质的探究。

经典的药物晶体机械性质的研究可以追随到1998年对乙酰氨基酚的研究（Pharm Res.1998 Jul;15(7):1122-30.），相对于市售更稳定的单斜晶体，正交晶体展示出极好的压片性质。之前也有一些关于其他药物多晶型成片性质的研究，那要追溯到更久的年代（其实大名鼎鼎的Göran Alderborn、Peter York也在这个方向上有研究，篇幅有限有机会再来聊聊）。但是问题来了，如何研究多晶型的机械性质？采用什么样的技术来研究变成了有挑战性的问题。在对乙酰氨基酚的研究中，作为药学方向的作者预见性的提出了采用压片（制备片剂）的方法，然后作者借鉴了拟合粉末的压缩曲线来考察粉末的压缩性，这一方法也被我们沿用至今，在之后我的例子中也有应用。

然而在化学方面，印度的C Malla Reddy在2005年第一次给世人展示了他的大作-一种有机物（6-氯-2,4-二硝基苯胺）多晶型可以通过简单形变特性加以区分（Chem. Commun., 2005, 2439-2441）。据他讲，在导师Gautam R. Desiraju的鼓励下，他把实验室所有的有机物全部结晶一遍，然后发现了许多可以发生形变的晶体（Chem. Commun., 2005, 3945-3947），根据对可以形变的晶体结构分析，于是在这篇文章中他提出了模型（图1）：能够发生形变的晶体具有各向异性，分子在相互垂直的方向上具有非常不同的结合力。当时他觉得这一模型还不是很成熟，但导师Desiraju的鼓励让他把所有的观察都一波发表了（Crystal Growth & Design,2006,6, 2720–2731；Chemistry–A European Journal, 2006, 12, 2222-2234)，毕竟要毕业了。对于脆性断裂的晶体，他提出这类晶体中分子排列成三维氢键的结构或是交错的结构。2015年他拿出之前研究过的六氯苯晶体，利用一系列纳米压痕、micro-IR 和Raman对晶体结构和性质的关系进行了探讨，这一工作发表在 Nature chemistry, 2015, 7 , 65 （图2）. 印证了自己关于塑性形变晶体的猜想是正确的。好了，对于他工作的简介要停住了，他有非常多值得一读的研究，篇幅关系，有机会介绍。

图1. 晶体形变前和形变后分子的排布变化

图2. 晶体形变与晶胞中分子排布的关系

晶体计算物理化学方向上，2014年来自澳大利亚Mark Spackman开发了自己全新的第四代软件，用来理解晶体中分子作用强度 （J. Phys. Chem. Lett.,2014,5 , pp 4249–4255）。利用这一利器，他分析了一大批可以形变或不能形变的晶体的分子作用强度的拓扑结构（Chem. Commun., 2015,51, 3735-3738），这一工作也被选为当期的封面论文。其中对乙酰氨基酚的多晶型有非常明显的能量框架。并且他对Malla Reddy提出的塑性形变的模型发起了挑战（Angewandte Chemie International Edition, 2017, 56, 8468-8472）。

图3. 对乙酰氨基酚两种多晶型的能量框架（备注根据压片结果Form II更有压缩性）

看到Spackman的文章，让我心生几个问题：如果把发表在文献中已有的多晶型的例子用这一工具重新分析，我们之前关于晶体结构认识是正确的吗？于是我提议导师来验证一下已经发表的一些论文，于是在老板2017年出差的路途中我们完成了这篇文章（Cryst. Growth Des.2018,18,1909–1916），主要结论就是单纯依靠氢键来判断晶体结构的分子间作用力其实非常不可靠。这篇文章发表后，Malla Reddy读后对这一工作非常赞同，跟他在会议上遇到的时候，他提出了非常有意思的问题：虽然能量框架的方法理解晶体非常好，但晶体形变是个动态过程，应该加入动力学的计算来辅助理解才是更可靠的。但这一途径与我现有最迫切的想法并不一致，我主要目标在客观系统理解现有所有的已知机械性质的晶体。先静态再动态，但他已经迫不及待的开始了新的研究（Chem. Mater.,2019,31, pp 1391–1402）。

在此同时我们也没有闲着，在接受了许多人的反馈后，我选取了最简单的分子，草酸分子来验证预测有机物机械性质的方法可靠性，草酸分子有两种多晶型还有水合物多晶型，但我只选取了两种最可能的固体晶型进行分析，将现在使用的晶体分析的方法全部拿来试试，当然依靠氢键判断晶体排布和晶体拓补结构分析非常不可靠，能量框架有时候看起来区别好像没那么大，但量化后配合上拓补结构分析非常清楚，弹性模量计算能够区分两种晶体的各向异性。这些预测是否可靠，我们采用了分析晶体对热膨胀的各向异性来印证对晶体的理解，另外压片特性判断了他们的塑性区分，最后用纳米压痕技术确定了计算弹性模量的可靠性。于是我们分析晶体的工具包成功建立，这一工具包在此后的研究中展现它的作用。

图4. 草酸a）无水物和b)水合物的晶体中分子排布(蓝线为氢键)

图5. 简化的草酸a）无水物和b)水合物的晶体的拓补结构

其中有趣的是二水合物晶体展示出了粘塑性，这也是我们后续研究的重点。

图6. 纳米压痕下草酸二水合物的压力与形变的关系

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Computational Techniques for Predicting Mechanical Properties of Organic Crystals: A Systematic Evaluation DOI:10.1021/acs.molpharmaceut.9b00082