求离散数据的突变点_Nat Gen | 染色质三维构象决定突变分布

原创 存在一棵树 图灵基因 今天

收录于话题 前沿生物大数据分析

撰文：存在一棵树

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亮点

研究了3,000个来自42种不同癌症的肿瘤-正常组全基因组数据集，分析发现癌症基因组中体细胞突变分布与染色质三维构象相关。

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2020年10月5日，美国德克萨斯大学安德森癌症中心基因组医学系的P. Andrew Futreal和Kadir C.Akdemir在《Nature Genetics》上发表了一篇名为“Somatic mutation distributions in cancer genomes vary with three-dimensional chromatin structure”的文章。作者通过研究来自42种不同癌症的3,000个肿瘤-正常组全基因组数据集了解空间基因组组织与特定突变过程之间的相互作用，发现癌症基因组中体细胞突变分布的变化与拓扑相关域边界共同定位，意味着不同的染色质突变过程导致不同的体细胞突变分布。

体细胞突变的分布在癌症基因组间表现出很大的差异，并且与转录因子结合位点的染色质修饰和邻近核外周有关。染色质从结构上可以分为活跃区与不活跃区，也可以分为不同的拓扑关联域（TAD），TAD中的基因可以协同表达和修饰组蛋白，一般不随细胞类型改变。本文研究团队在来自42种不同组织学亚型的全基因组测序数据集中的6060万例体细胞突变中观察到的基因组组织与突变过程之间的关系。

体细胞突变的分布与3D基因组组织有关。研究团队发现在不同转录结构域间的边界附近体细胞突变分布急剧增加，意味着癌症基因组中体细胞突变的分布与空间染色质组织相对应。为鉴定具有明显突变分布差异的基因组区域，研究团队着重研究了两种特定的结构域类型：转录非活性（非活性）和转录活性（活性）域，占比为人类基因组的71%。如图1所示，染色质的复制跨越了500 kb，其中体细胞突变频率的转变在TAD边界处更为明显，在域中平滑复制时突变率（6.9％）低于TAD边界100 kb处的突变分布率（20.6％）。因此，活性域和非活性域之间的TAD边界可以用来描述癌症基因组中的突变分布变化，且该变化可在各种癌症类型中观察到，如黑色素瘤和食管腺瘤，表明观察到的突变分布不特定于单类癌症类型。

接下来对染色质差异折叠对体细胞突变分布的影响进行研究，针对X染色体突变，其中活性X染色体（Xa）类似于常染色体，被组织成离散的染色质折叠域，而非活动X染色体（Xi）上没有TAD，只有更多的抑制域。如图2所示，使用等位基因特异性的X染色体染色质接触图分析患有癌症的女性和男性志愿者之间X染色体上的体细胞突变分布，发现与男性X染色体中的突变相比，女性X染色体突变的分布总体上更加均匀，类似于Xi染色体的无TAD折叠结构；相比之下，男性X染色体体细胞突变分布对应于Xa内观察到的结构域，类似于常染色体中的突变分布模式；而在这两种区域间男性样本中的突变分布率为74.3％，而女性样本中的突变分布率仅为30.7％。这种现象暗示突变分布与高阶染色质构象相关，并且染色质折叠不同会导致不同的突变分布模式，同时研究团队也证明了不同癌症类型之间突变负载的变化可预测相同癌症类型之间局部染色质构象差异。总体而言，可以利用突变分布模式来了解局部染色质构象结构，特别是对于目前尚无染色质构象（Hi-C）数据的癌症样品。

通过比较活跃域和非活跃域中的突变负载，研究了各个过程如何在染色质折叠域中产生突变分布。如图3所示，分析表明突变特征可以根据它们沿染色质折叠域的积累模式分为两种不同的类别，一是与已知的外源DNA损伤剂相关突变特征，如紫外线（UV）、烟草烟雾等会在非活性域中产生了更多的突变；而另一方面与DNA损伤修复缺陷相关的突变特征，如通过同源重组（HR）进行DNA双链断裂修复失败相关突变则多分布在活性域，反映了修复机制故障更容易在这些区域聚积。后续研究还发现染色质构象影响DNA修复酶的效率，且即使基本的基因组序列相同，癌症基因组中的区域体细胞的突变变异性也取决于不同的突变过程和染色质构象活性。

如图4所示，研究分析了2,658个癌症全基因组中的肿瘤进化，发现在40％的样品中显性突变过程从克隆突变转变为亚克隆突变，而在肿瘤进化过程中活性（克隆>亚克隆）降低的突变过程通常会涉及非活性域，即与UV或吸烟等外界致癌因素相关。表明基于染色质活性域的突变过程导致的癌症基因组中的突变分布可能会在肿瘤进化过程中因外界致癌因素发生变化。

总体而言，染色质构象有助于人类癌症基因组中体细胞突变的可变积累，利用组织特异性染色质折叠数据集可用于揭示癌症类型之间突变分布变化的谱系特异性特征，对人类癌症中3D基因组架构的透彻了解将推动我们对突变过程和DNA修复活性的理解，最终得到更丰富的信息。

教授介绍

P. Andrew Futreal，博士，毕业于美国国立卫生研究院教堂山分校国立环境卫生科学研究所。现工作于德州大学医学博士安德森癌症中心，基因医学系教授，担任系主任。研究集中于癌症的分子遗传学以及致癌基因的检测，其实验室的研究重点是通过收集所有类型治疗方法的纵向样本进行分析，通过多区域采样和肿瘤演变评估肿瘤异质性；与MD Anderson 乃至全球的临床医生和科学家合作，通过开发更好的诊断工具并协助制定治疗决策过程，来确定如何将有关患者的基因组信息用于影响临床护理。

参考文献

1、Akdemir, K.C., Le, V.T., Kim, J.M. et al. Somaticmutation distributions in cancer genomes vary with three-dimensional chromatinstructure. Nat Genet (2020).