Stroke：脑白质微结构完整性可预测脑卒中预后功能恢复情况

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  脑卒中是认知下降与行为功能障碍的主要原因。据报道，脑白质高信号与脑萎缩严重程度是与卒中后结局密切相关的影像标记物。除了脑白质高信号，表观正常的脑白质（normal-appearing white matter, NAWM）微结构完整性同样有可能受损，并影响脑功能。既往大量研究已经报道在老年人群中NAWM微结构完整性与认知、运动功能的关系。通过弥散张量成像（Diffusion tensor imaging, DTI）技术，可以分析NAWM微结构属性，包括各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和平均弥散率（mean diffusivity,MD）等。Maillard等发现NAWM区域低FA值是正常白质转变为白质高信号风险的独立预测因子，提示慢性缺血导致的白质退变（包括脱髓鞘和轴突丢失）是连续的病变过程[1]。在脑小血管病患者中，NAWM微结构损害与步态异常密切相关。但是，目前NAWM微结构完整性对卒中预后影响的相关研究仍较少。近期，来自法国波尔多大学的研究者在Stroke杂志发表题目为《Normal-Appearing White Matter Integrity Is a Predictor of Outcome After Ischemic Stroke》的研究论文，旨在评估卒中后NAWM微结构属性对卒中后功能恢复的预测价值，为制定个体化的诊疗方案提供参考价值。本文对该研究进行详细解读。

##研究方法##
 
1.研究被试
 
   研究人群来自波尔多大学医院Brain Before Stroke研究队列。纳入标准：年龄大于18岁，缺血性卒中24-72小时内确诊，NIHSS评分（一种评估脑卒中症状轻重的临床常用量表）1-25分，排除卒中前认知减退、神经功能障碍的被试。
 
2.临床评估
 
  通过对家属进行老年人认知减退调查问卷了解被试卒中前认知状态。卒中一年后随访进行各项临床评估。蒙特利尔认知量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）用来评估整体认知功能，Isaacs设置检测（ Isaacs set test, IST）用于评估执行功能，Zazzo取消任务（Zazzo cancelation task, ZCT）评估信息处理速度以及注意功能。医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression, HAD）评估情绪，10米步行测验（10-meter walk test,10-MWT）评估步态，改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评估功能活动。
 
3.影像处理
 
  具体影像扫描序列见文献补充材料。数据处理过程：通过3D Slicer软件勾勒脑梗死病灶以及白质高信号区域；SPM12得到个体灰质、白质、脑脊液密度图；灰质、白质、脑脊液体积相加得到颅内体积，考虑到个体间颅内体积的差异，将个体灰质、脑梗死病灶、白质高信号体积分别除以个体颅内体积进行校正；在FSL中利用减法算法得到NAWM（如图1）；FSL利用DWI计算FA、MD等，同样可以在FSL中将NAWM配准到DWI个体空间，计算NAWM区域弥散属性值。

图1：脑组织分割图例。图中青色部分为NAWM区域，黄色为脑梗死区域、红色为白质高信号区域、蓝色为灰质区域。

4.统计分析
 
1）回归分析
 
  通过线性回归分析NAWM区域弥散属性与MoCA, IST, ZCT,HAD, 10-MWT临床评分的关系，有序回归分析NAWM区域弥散属性mRS评分的关系（因mRS评分为等级变量，故选用有序回归），分析过程中灰质、白质高信号、脑梗死体积、性别、年龄、教育程度作为协变量。根据自变量不同，构建两类模型，第一类未将人口统计学资料变量放入模型；第二类将人口统计学资料变量放入模型。本研究未将NIHSS评分作为自变量，因为脑梗死体积与其密切相关，避免共线性问题；用标准化回归系数β与SE表示结果，并经过Holm-Bonferroni校正。DTI四类弥散属性值分别建立模型。
 
2）路径分析
 
   研究者通过路径分析评估NAWM微结构属性是否通过影像指标对临床结局产生直接或者间接效应。模型中NAWM弥散值作为自变量，影像指标（灰质、白质、脑梗死体积）作为中介变量。利用R软件进行所有的统计分析。
 
3）TBSS分析
 
  为进一步探讨NAWM区域哪条纤维束弥散属性与临床评分密切相关，研究者进行了TBSS分析。为了减少脑梗死位置的影响，研究者根据梗死半球不同，分为两个亚组分别分析。上述分析均在FSL中进行，利用JHU白质分割图谱进行识别，采用基于团块的TFCE校正。

##研究结果##
 
1.人口统计学
 
  207位被试纳入统计（如图2，平均年龄66,男性占67%）。基线期NIHSS评分中位数为3，与脑梗死体积密切相关（r=0.52，P<0.001）。mRS评分与MoCA （r=−0.25，P=0.003）, HAD （r=0.26，P=0.003）, 10-MWT（r=0.31，P<0.001）密切相关。具体可见表1。

                        表1

                        图2
2.NAWM弥散属性与随访1年期临床评分相关性
 
  在单变量分析中，NAWM区域FA与MoCA (β=0.23, P=0.001), IST (β=0.27, P<0.001), ZCT完成时间(β=−0.34, P<0.001), ZCT错误数量(β=−0.25, P<0.001),10-MWT (β=−0.31, P<0.001), mRS(β=−0.29, P<0.001)密切相关，与HAD评分无显著相关性。
  在多变量分析模型中，若纳入影像指标，仅NAWM区域FA仅与mRS显著相关(β=−0.24,P=0.005)，控制人口统计学变量后，仍存在显著性(β=−0.24, P=0.04)。研究者同样发现NAWM区域MD、AD、RD与mRS存在显著相关（具体可见表2）。

                        表2
2.路径分析
 
  使用灰质、白质高信号、脑梗死体积作为中介变量（如图3）。研究者发现NAWM FA对mRS直接效应为β=−0.241（P=0.001），通过白质高信号体积产生的间接效应为-0.078，故直接效应占主导作用。同样地，NAWM MD对mRS直接效应为β=0.247（P<0.001），通过白质高信号体积产生的间接效应为0.069，也是直接效应占主要作用。

                        图3
3.TBSS分析
 
  发现右侧半球梗死被试中，mRS评分、IST评分与全脑大部分白质骨架DTI弥散参数显著相关。但是在左侧半球梗死被试中，相关性无统计学意义，如图4。

图4：右侧大脑半球梗死被试mRS以及IST评分与白质纤维骨架弥散参数的相关图

##讨论##
  
  本研究主要评估NAWM微结构完整性对脑卒中后神经功能恢复的预测价值。既往也有类似的研究， Etherton等发现脑卒中病灶对侧半球NAWM微结构完整性与卒中后三个月神经功能密切相关，Kliper等也证实NAWM微结构完整性与卒中后认知功能相关[2-3]。本研究将患侧与健侧NAWM均考虑在内。由于NAWM FA均值受NAWM位置及体素数量影响，研究者将NAWM体积作为协变量纳入模型，所得结果类似，表明还是白质微结构破坏占主导地位。进一步TBSS研究提示在右侧半球梗死被试中，广泛的白质纤维束弥散属性与mRS评分相关。作者解释称左侧半球梗死更多地会损伤语言功能，而mRS评分主要评估执行功能、运动功能等，故影响了二者相关性。路径分析不仅证实NAWM微结构完整性对mRS评分的直接效应，NAWM微结构完整性还通过白质高信号体积对mRS产生间接效应，也从侧面反映NAWM作为宏观白质病变（即MRI Flair可见的白质高信号）的过渡区域，可用于早期监测疾病进展。至于为何梗死后NAWM白质微结构完整性受到影响？研究者提出“脑梗死后神经机能联系不能导致梗死附近以及远隔区域白质微结构完整性损坏”假说。既往也有研究证实脑梗死远隔区域白质完整性破坏与认知障碍的关系[4]。因此，脑卒中后NAWM微结构损害可能会进一步抑制代偿机制，阻碍不同脑区重新联系和脑可塑性，从而导致较差的认知功能。
本研究也存在一定局限性。首先，纳入的被试为轻中度卒中患者，出于配合考虑，排除了重度患者，同时也造成一定偏倚；其次，研究者选择的临床评估量表较简单，可能影响部分结果。

##结论##
 
  本研究提出NAWM区域白质微结构完整性是缺血性脑卒中一年后神经功能恢复的独立预测因子。而且NAWM与缺血性脑卒中预后密切相关性受脑卒中病灶位置影响，在右侧半球卒中被试中，NAWM预测效果更佳。

参考文献：
[1]MaillardP, Carmichael O, Harvey D, Fletcher E, Reed B, Mungas D, et al. FLAIR and diffusion MRI signals are independent predictors of white matter hyperintensities. AJNR Am J Neuroradiol. 2013;34:54–61. doi: 10.3174/ajnr.A3146
[2]EthertonMR, Wu O, Cougo P, Giese AK, Cloonan L, Fitzpatrick KM, et al. Integrity ofnormal-appearing white matter and functional out[1]comes after acuteischemic stroke. Neurology. 2017;88:1701–1708. doi:10.1212/WNL.0000000000003890
[3]KliperE, Ben Assayag E, Tarrasch R, Artzi M, Korczyn AD, Shenhar-Tsarfaty S, et al.Cognitive state following stroke: the predomi[1]nant role of preexistingwhite matter lesions. PLoS One. 2014;9:e105461. doi:10.1371/journal.pone.0105461
[4]SchaapsmeerdersP, Tuladhar AM, Arntz RM, Franssen S, Maaijwee NAM, Rutten-Jacobs LCA, et al.Remote lower white mat[1]ter integrity increases the risk of long-termcognitive impairment after ischemic stroke in young adults. Stroke.2016;47:2517–2525. doi:10.1161/STROKEAHA.116.014356