综述：个性化重复经颅磁刺激治疗抑郁症

个性化治疗在所有医学领域都获得了发展势头。精准医学可以应用于神经调节技术，其中聚焦的脑刺激治疗，如重复经颅磁刺激(rTMS)，可以调节大脑回路，缓解临床症状。rTMS在治疗难治性抑郁症和其他神经精神疾病方面具有良好的耐受性和临床效果。尽管rTMS的刺激参数范围很广(位置、角度、模式、频率和强度都可以调整)，但目前rTMS的应用方式是一刀切，可能导致其临床疗效不佳(~50%)。在这篇综述中，我们研究了rTMS的组成部分，这些组成部分可以优化以解释神经功能和解剖学上的个体差异。我们讨论了目前难治性抑郁症的治疗方案、治疗基础的神经机制、靶向策略、刺激参数选择和自适应闭环治疗。我们的结论是，更好地了解rTMS的广泛和可修改的参数空间将大大改善临床结果。

在现代精神病学中，功能失调的脑网络被认为是精神健康障碍的神经基础。这些网络可以通过重复经颅磁刺激(重复性TMS [rTMS])来调节，这是一种副作用最小的无创治疗方法。经颅磁刺激使用强(1-2 T)的局灶磁场在神经组织中诱导电流并引发神经元放电。经颅磁刺激可以单脉冲(spTMS)应用来探测皮层兴奋性，也可以重复应用来诱导皮层兴奋性的变化。rTMS目前已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗强迫症、戒烟、偏头痛和抑郁症。对于抑郁症，rTMS被用于治疗那些对药物没有反应的患者，反应率和缓解率分别为50%和20%。rTMS目前的应用是一种“一刀切”的方式，对增产参数进行了最小的个人优化，并且采用开环方式，在处理过程中几乎没有测量或调整。使用目前的rTMS方法，我们缺乏1)通过预测应答来对患者进行分层或2)通过个性化治疗参数来优化rTMS的能力。许多rTMS参数可以调整，包括脑目标、模式、频率、强度和脉冲数量(图1)，但临床上通常使用的参数只有少数：对左背外侧前额叶皮层(dlPFC)的10hz和θ波爆发刺激(TBS)和对右dlPFC的1Hz。目前在各个诊所针对抑郁症进行个体化治疗的唯一参数是强度(见刺激强度)。这种有限的利用是一个错失的机会，更好地了解每个参数如何影响临床结果将允许个性化。造成这种知识差距的原因有几个，包括1)研究临床试验中每个参数的时间，2)测量rTMS期间神经变化的困难，以及3)神经变化与临床结果之间的不明确联系。在这篇综述中，我们研究了目前可用于难治性抑郁症(TRD)患者的治疗方案(包括rTMS)。我们介绍了经颅磁刺激的神经机制，并检查了与优化治疗相关的刺激参数(图1)，重点是人体神经生理学和临床试验。最后，我们讨论了传统的开环和新型的自适应闭环rTMS，并提出了指导未来科学努力的建议，以生物标志物、实时监测和自适应治疗为重点。

图1 重复经颅磁刺激参数。使用自适应重复经颅磁刺激，可以对会话内和会话间的参数进行个性化和实时调整，而硬件参数则很难实时修改。TBS，脉冲刺激;Tx,治疗。

1.TRD的治疗方案

FDR批准的TRD治疗方案越来越多。电惊厥疗法是金标准，缓解率为50%至90%，但诱发癫痫、麻醉、包括记忆丧失在内的显著副作用以及过去滥用电惊厥疗法带来的负面耻辱感，使电惊厥疗法无法作为一线治疗。FDA于2019年批准将鼻用艾氯胺酮作为辅助治疗，每周两次的治疗为60%的患者提供缓解。在磁惊厥治疗中，强磁场在麻醉下诱发癫痫发作，副作用较小，但缓解率与电惊厥治疗相似。深部脑刺激使用手术植入的电极提供局部电刺激。虽然两项随机对照试验(rct)未能从安慰剂中分离出来，但神经影像学可能有助于指导刺激并提供希望。迷走神经刺激在2005年被FDA批准用于TRD，它使用手术植入的电极向迷走神经传递电刺激。实验性治疗包括经颅直流刺激，无创地提供阈下电流来调节神经元兴奋性，以及裸盖头素，一种比氯胺酮更少上瘾和神经毒性的迷幻剂，两者在小型试验中都有很好的临床结果。rTMS是本综述的重点，被认为是通过调节局部dlPFC以及下游区域的神经活动来发挥其临床作用。rTMS几乎没有副作用，包括局部疼痛、不适、头痛和癫痫发作，尽管癫痫发作率仍然很低(0.31 / 10,000次)。总之，随着可用于TRD的干预措施越来越多，需要做更多的工作来确定标准的治疗护理途径，以及更好地了解这些治疗中大量安慰剂效应的机制。

2. 颅磁刺激的神经机制

2.1 单脉冲TMS

单次经颅磁刺激脉冲常用于以因果方式探测皮层兴奋性。经颅磁刺激使用强(1-2T)聚焦磁场在神经组织中诱导电流并引发神经元放电。最近的计算建模工作表明spTMS非特异性地激活轴突末端。在初级运动皮层，spTMS激活相关的周围肌肉(运动诱发电位)。运动诱发电位在个体内部和个体之间是可变的，这被认为是由以下方面的变化引起的:1)皮质脊髓兴奋性自上而下的调节，2)脑状态的振荡相动力学，以及3)受刺激神经元的随机膜噪声。在测试脉冲之前引入另一个经颅磁刺激脉冲(配对脉冲经颅磁刺激)可以阐明皮质内神经调节机制。

2.2 重复TMS

当重复应用时，经颅磁刺激可以通过增强或削弱神经元来诱导持久的神经元可塑性。高频(5赫兹)和低频(1赫兹)rTMS分别被认为是兴奋性和抑制性的。这些方案可能诱导突触可塑性的持续变化，即长期增强或长期抑制，尽管这些机制尚未在人类中明确建立;(参见刺激频率和模式)，尤其是在前额皮质等非运动区域。在宏观层面上，rTMS被认为通过使与抑郁症相关的功能失调的大脑网络正常化，包括突出网络、额顶叶网络和默认模式网络，来缓解TRD的症状。对于网络水平的靶向方法，功能磁共振成像(fMRI)引导的rTMS针对dlPFC中与亚属扣带负相关最严重的亚区，这是一个与抑郁症有关的区域，可能会改善结果，尽管还需要前瞻性研究。总之，为了充分个性化rTMS，我们必须更好地了解宏观脑网络和微观神经可塑性的主体间差异如何决定临床结果。

3. TMS器件和线圈类型

多种经颅磁刺激设备在商业上是可用的，但是缺乏面对面的研究，加上每个设备的高成本，使得基于设备的个性化治疗变得不切实际。每个线圈的刺激焦点和深度、感应电场的绝对强度和脉冲波形都不同。虽然其他包括双锥线圈、圆形线圈和h型线圈也可用，但由于其深度-聚焦性的权衡，8字形线圈仍然是最常见的。总之，各种各样的线圈形状代表了可以个性化的潜在参数，但这样做的情况尚不清楚。

4. 刺激位点

虽然左侧dlPFC是rTMS的主要治疗部位，但如何最有效地靶向最佳子区域仍然是一个活跃的研究领域。基于头皮的靶向方法(位于初级运动皮质前部5、5.5和6厘米)是最早的，并且由于成本低和易于使用而成为应用最广泛的技术之一。另外，Beam F3方法将目标放置在F3脑电图(EEG)电极典型位置的前外侧1cm处。虽然尚未得到前瞻性验证，但与旧方法相比，Beam F3方法可能提高再现性和可靠性。虽然在临床上有用，但基于头皮的方法比使用个人MRI定位dlPFC更不可靠，通常会偏离1至2厘米的目标。除了解剖学上的差异，个体间功能连接的差异可能部分导致临床反应的差异，因此fMRI或EEG(捕捉大脑网络活动的方式)可能会有所帮助。虽然有希望，更大的前瞻性，对照研究之间的头皮，脑电图，MRI和fmri为基础的靶向需要。除了左侧dlPFC之外的其他靶点也被研究过。对右侧dlPFC进行1 Hz的rTMS也显示出类似的效果。对情绪和行为调节重要的背内侧前额叶皮层进行10hz rTMS是安全的，在小型研究中也显示出类似的临床反应。1赫兹的右眼窝额叶皮层rTMS，一个涉及非奖励的区域，是一个有希望的新的临床目标。左侧和右侧dlPFC的双侧rTMS也显示出与单侧rTMS相似的临床反应。总之，右侧dlPFC，左侧背内侧前额叶皮层和眶额叶皮层是有希望的目标，可以个性化，但在广泛采用之前需要更多的头对头研究。

5. 刺激强度

确定经颅磁刺激强度最常用的方法是评估受试者的静息运动阈值(rMT)。rMT是产生至少50毫伏的运动诱发电位所需的最小强度，5/10个TMS脉冲传递到静止的手部肌肉初级运动皮层。rMT评估是快速和安全的，并间接解释了头皮到皮层距离和皮层兴奋性的个体间差异。它具有高度的主体内稳定性，但也受到意志和注意机制的影响，不同的刺激装置不同，并且可能在治疗期间发生变化。由于头皮到皮层的距离和局部兴奋性可能与初级运动皮层不同，使用rMT确定dlPFC治疗强度可能会导致受试者之间有效刺激强度的相当大的异质性。为了部分解决这个问题，人们可以根据MRI测量的个体头皮到dlPFC的距离来调整刺激强度，特别是对于皮质萎缩可能导致头皮到dlPFC距离较大的老年患者。然而，这种方法并不能解释dlPFC和运动皮层之间皮层兴奋性的差异。

神经成像和大脑建模的最新进展使方法能够准确地估计电场(E-field;以V/m表达)，经颅磁刺激在皮质上诱导。估计电磁场可以减少受试者间经颅磁刺激强度的变化，并考虑线圈的形状和方向，这极大地影响了电磁场。因此，与基于rMT的方法相比，Efield建模可以为TMS提供更多的可控剂量。监测dlPFC神经组织刺激的一种方法是将TMS与同步脑电图(TMS-EEG)相结合。TMS- EEG可以探测健康受试者和包括抑郁症在内的神经精神疾病患者对TMS的大脑反应，并可以表征rTMS治疗后的大脑变化。主要的功能读数，即TMS诱发电位，相对稳定，并且可以实时可视化。这使得TMS操作员可以根据受刺激大脑区域的直接功能读数来修改刺激参数。虽然尚未采用，但未来的研究应该调查脑电图信息的rTMS给药策略的临床效果。总之，基于rMT的给药可能不是减少临床反应可变性的理想方法。采用电场建模和脑电图的新策略代表了个性化rTMS治疗的有希望的途径，但需要在临床人群中进行直接比较。

6. 刺激频率和模式

虽然rTMS能够提供多种刺激频率和模式，但rTMS参数的使用范围很窄。标准的rTMS方案可以大致分为高频(5赫兹，兴奋性，通常应用于左侧dlPFC)和低频(1赫兹，抑制性，通常应用于右侧dlPFC)。虽然多个频率(1,5,10,20 Hz)在临床上对抑郁症有效，但据我们所知，在大型随机对照试验中，只有5 Hz和10 Hz被直接比较。相比之下，TBS是一种模式协议，其中3个脉冲的高频(50 Hz)脉冲每秒传送5次。间歇性TBS，每10秒重复2秒的脉冲，被认为是兴奋性的，并诱导长期的增强效应，而连续TBS被认为是抑制性的，并诱导长期的抑郁效应。然而，这种兴奋性和抑制性TBS的划分最近受到了挑战。在一项开创性的研究中，Blumberger等人证明，间歇TBS(600次脉冲，3分钟)对左侧dlPFC的治疗效果不低于10 Hz(3000次脉冲，17.5分钟)，此后不久TBS获得了FDA对TRD的批准。由于TBS的简短性，它已成为许多TMS诊所的标准。

7. 加速TMS协议

虽然经颅磁刺激通常每天给药一次，但最近的研究表明，每天多次加速治疗可能同样有效，并且由于减少了治疗时间，可以改善总体可及性。采用10hz、20hz和间歇性TBS方案，rTMS应用两次和最多10次已被证明是临床有效的。Cole等人展示了一种名为Stanford智能加速神经调节疗法(SAINT)的加速TBS方案的令人印象深刻的临床疗效，该方案最近被FDA批准用于TRD。SAINT对左侧dlPFC施加1800次TBS脉冲，每天10次，持续1周。SAINT使用功能磁共振成像瞄准与亚属扣带皮层负相关的dlPFC区域，该区域与抑郁症有关。虽然SAINT通过大大缩短总治疗时间代表了一项令人兴奋的进步，但它需要成像资源(fMRI)，而大多数TMS诊所都无法获得。此外，SAINT结果来自一项小型(N = 32) RCT，在大规模实施之前需要进行更大规模的研究。其他加速方案，如1hz或连续TBS似乎是安全的，但临床数据有限。加速治疗方案在每天治疗次数(2-10次)、间歇时间(12-120分钟)、治疗持续时间(2-10天)和每天传递的脉冲总数方面差异很大，因此，有必要进行额外的rct比较不同的加速治疗方案。总之，加速TMS可能代表了该领域的未来，加速参数——每天的治疗次数、治疗间隔和总治疗——可以进一步个性化，以最大化临床反应。

8. 闭合循环:走向适应性的、个性化的rTMS治疗

8.1 TRD闭环激励的现状

直观上，闭环自适应rTMS治疗将提供更有效和更快的临床反应，但这一概念需要在接受之前进行实证测试。为了使rTMS完全个性化，人们需要1)识别感兴趣的个体大脑网络及其功能障碍，2)确定跟踪大脑变化并与临床结果相关的指标(生物标志物)，以及3)以闭环方式适应rTMS，以最大限度地提高生物标志物在回归健康状态方向上的变化程度。最近在一名接受实验性手术的抑郁症患者中进行的工作证明了概念的证明(N = 1)，其中情绪症状首先映射到杏仁核活动，并将杏仁核活动作为生物标志物，他们以闭环方式应用深部脑刺激来缓解抑郁症状。虽然令人兴奋，但为了更广泛的应用，需要将其转化为无创刺激，但目前一些方法限制了个性化闭环rTMS治疗，如下所述。

8.2 可靶向生物标志物鉴定的挑战

尽管有几项研究报告了有希望的发现，但我们仍然缺乏可靠的、可重复的、无创的抑郁症脑生物标志物(与临床结果相关的可测量的脑信号)。可用于闭环刺激的可靶向生物标志物必须满足严格的标准。首先，生物标志物必须在新个体中可复制；换句话说，它必须反映出更大群体的抑郁症，而不仅仅是研究中的个体。其次，该生物标志物必须具有临床意义，即该生物标志物与抑郁症之间的关系必须是实质性的。统计显著性是不够的，因为大样本量可以揭示最微小的影响。解决第一个标准要求在不用于教授生物标志物的新个体中评估生物标志物。这很困难，因为它需要相对较大的样本量。解决第二个标准可以通过基于p值的评估来完成，并且应该选择解释信号中很大一部分方差的生物标志物。如果没有可靠的生物标志物，人们就不能可靠地将正在进行的大脑活动与临床结果实时联系起来。为了正确实施闭环rTMS，开发一种可靠且可重复的抑郁症生物标志物是当务之急。已经开发了几种潜在的抑郁症生物标志物，但据我们所知，迄今为止，还没有一种生物标志物在外部数据集上得到验证。

8.3 闭环:控制理论，强化学习和贝叶斯优化

一旦确定了预测性脑生物标志物，问题将是如何根据生物标志物的状态实时调整rTMS治疗参数(如目标、频率、模式、强度和脉冲数量)(图1)。三种数学框架已被考虑用于闭环刺激：控制理论，强化学习和贝叶斯优化。这些框架都来自不同的领域，以解决不同的问题。

控制理论试图以最优的方式将动态系统(大脑)维持在理想状态(健康)。对于rTMS，该算法将测量并将大脑生物标记物的变化反馈给控制器，控制器将修改后续处理值(在这种情况下，参数包括频率、强度和持续时间)(图1)。该算法的总体目标是将生物标记物修改为健康状态，从而最大限度地减少达到临床缓解所需的会话次数或总脉冲数。不幸的是，大多数类型的控制理论需要刺激参数和生物标志物变化之间精确定义的关系。这一要求往往使得将此类技术应用于非侵入性人类神经科学变得困难。

开发强化学习是为了教计算机以最佳方式完成任务。这需要3个组成部分:1)一组可能的动作(刺激参数)(图1)，2)响应动作的环境(大脑)，以及3)奖励功能(大脑生物标志物强度的变化)。考虑到这些因素，强化学习试图学习一种策略(刺激策略)来最大化累积奖励(大脑生物标志物变化)。这种学习平衡了对已知参数值的利用，并以数学上最优的方式探索潜在的更好的替代方案。

贝叶斯优化是通过最小化损失函数来优化复杂统计模型中使用的参数。最近，该方法已被成功地用于确定使单次TMS- EEG实时响应幅度最大化的TMS线圈方向。理论上，同样的方法可以通过确定刺激参数来优化rTMS的治疗效果，从而使生物标志物在健康个体方向上的变化最大化。颅磁刺激中的贝叶斯优化首先创建一个代理模型(近似于患者的刺激反应)，并在各种rTMS参数配置下评估该函数，以提高该近似值的准确性(图2)。这些配置的选择基于第二个函数，称为获取函数，该函数平衡评估新的刺激参数值(探索)和微调特征良好的参数值(利用)。与试图最大化总反应(即大脑生物标志物的总变化)的强化学习相反，贝叶斯优化只寻求在训练结束时发现最佳刺激程序。

图2 闭环重复经颅磁刺激(rTMS)涉及实时生物标志物监测和反馈，以适应rTMS参数，以最大限度地提高所需的生物标志物变化。贝叶斯优化可以在有限的试验次数下发现最优的重复rTMS参数组合。

这三种方法各有优缺点。控制理论提供了严格的数学保证，但由于需要对控制器和过程值之间的关系有明确的认识，因此在闭环rTMS的情况下，控制器和过程值之间的关系知之甚少，控制理论将受到限制。强化学习可以在未知环境中制定策略，使整个时间段内的奖励最大化，但制定这些复杂的策略需要大量的数据。相比之下，贝叶斯优化的目的是在样本数量有限的情况下提供合理的答案，因此我们推荐贝叶斯优化作为闭环rTMS的一种有前途的方法。总之，随着rTMS快速向精准医学方向发展，对这些算法和生物标记物的选择和理解将对抑郁症和其他神经精神疾病的自适应闭环rTMS的发展至关重要。

9. 讨论

在这篇综述中，我们研究了可以个性化的rTMS参数，以解释大脑结构和功能的个体差异。从临床疗效和患者的时间负担(就诊次数和时长)两方面来看，个性化rTMS有望改善rTMS治疗抑郁症的效果。可以为个性化调整的参数如图1所示。这些参数包括1)疗程内参数(目标、频率、模式、强度和脉冲数量)，2)疗程间参数(间歇间隔、每天的治疗次数和治疗总数)，以及3)硬件参数(线圈类型和脉冲波形)。虽然与TMS硬件相关的参数很难实时修改，但会话内和会话间的所有rTMS参数实际上都是可以实时修改的。然而，实施的关键限制包括缺乏1)实时跟踪大脑变化的方法和2)对刺激参数与大脑变化之间关系的理解。几个小组目前正在调查这些问题(包括我们的)，并且概念验证研究很有希望。我们仍然乐观地认为，在接下来的几年里，我们将看到这一领域的巨大进步，这将导致更有效的个性化算法的发展。

这里没有讨论rTMS个性化的几个方面，但值得进一步审查。首先，rTMS个性化的另一种形式包括基于临床亚型或考虑同一临床诊断中症状组的个体间差异的治疗方案分层，以及考虑大脑网络个体间差异的生物亚型。此外，一个人的TRD状态(例如，抗抑郁药物试验失败的次数)可能会显著影响rTMS干预措施的有效性。其次，关于rTMS期间最佳大脑状态的讨论是有必要的。我们是否应该在rTMS之前、期间和/或之后进行心理治疗或认知任务来激活相关的大脑网络以增强rTMS的疗效?最近的临床试验已经纳入了在rTMS治疗之前激活相关大脑网络的想法。该方法已被证明优于安慰剂治疗强迫症和戒烟，获得FDA对这些适应症的批准，但对创伤后应激障碍无效。最后，关于在临床上实施与神经导航或自适应rTMS相关的复杂硬件和软件的可行性的讨论值得讨论。由于与这些组成部分相关的成本和时间，为了使个性化治疗方法具有临床相关性，改善结果的幅度将需要很大。实际上，围绕时间承诺、财务影响和限制、可及性和疗效的风险-收益讨论是必要的，并且可能因每个诊所甚至每个患者而异。最后，对诊所和患者来说，有效、快速、用户友好且价格低廉的治疗方案将是最可取的。

为了帮助指导对许多可修改的刺激参数的进一步研究(图1)，我们在回顾文献后为对更个性化的rTMS抑郁症治疗感兴趣的临床医生提供了一些一般性建议。在设计协议时考虑以下几点:

l八字形状的线圈提供了良好的深度-聚焦权衡目前可用的线圈。

l左侧dlPFC脑靶点是抑郁症最常用和研究的靶点。需要进一步研究左侧dlPFC内线圈的最佳位置和角度，以及有希望的替代靶点(右侧dlPFC、左侧背内侧前额叶皮层和眶额叶皮层)。

lMRI或fmri引导的rTMS可能比基于头皮的导航更有效，但需要前瞻性的比较研究来检查增加的时间、成本和临床疗效。

l基于rMT选择TMS剂量可以通过应用基于dlPFC靶点的头皮-皮质调节来改进。如果可以的话，应该考虑电场建模，因为该技术考虑了头皮到皮层的距离、脑回折叠模式以及线圈的形状和方向。

l曾经每天10hz的rTMS是最常见和研究的抑郁症治疗方案，但由于10hz的临床平衡和更短的时间要求，TBS正迅速成为主流。

l加速TMS方案提供了一组有趣的间歇参数来个性化，包括每天的治疗次数和治疗间隔。随着最近FDA的批准，我们可能会看到采用这种加速方法，但需要进一步的测试来了解替代加速参数如何影响临床疗效。

参考文献：Personalized Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Depression.