Cell Reports：青年静息状态皮层hubs分为4类

在儿童时期，支持高级认知过程的神经系统经历了快速生长和完善，这依赖于整个大脑激活的成功协调。一些协调是通过皮质中枢发生的，皮质中枢是与其他功能网络共同激活的大脑区域。成人皮层中枢有三种不同的特征，但在认知发生关键改善的发育过程中，人们对中枢的类别知之甚少。我们在大型青年样本(n = 567，年龄8.5-17.2)中确定了四个不同的中枢类别，每个类别都表现出比成年人更多样化的连接概况。整合控制-感觉处理的青少年中枢分为两个不同的类别(视觉控制和听觉/运动控制)，而成人中枢则统一在一个类别下。这种分裂表明，在功能网络经历快速发展的同时，需要隔离感觉刺激。青少年控制处理中枢的功能协同激活强度与任务表现有关，这表明在将感觉信息传递到大脑控制系统和从大脑控制系统传递信息方面起着特殊作用。

1. 简介

童年和青春期标志着大脑快速生长和发育的延长时期。在此期间，许多神经系统在儿童学习和完善复杂行为的过程中得到完善和整合。发育过程中的行为成功和延迟可能，至少部分地，与整个大脑的正常生长轨迹和神经系统完善的个体差异有关。更好地了解这些系统在发展过程中是如何组织和相互联系的，可能有助于为旨在减轻延误和支持不同青年群体取得成功的干预措施提供信息。虽然支持高级认知控制能力(如执行功能)的核心行为在生命早期就建立起来了，但执行功能（EF）能力在成年早期仍有显著的改善和完善。这段发生在儿童时期的加速学习和行为完善的时期，与大脑皮层中观察到的大脑成熟和功能特化的增加相吻合(并且很可能是由其支撑的)。具体来说，当孩子们开始完善对学业和一般生活成功至关重要的技能时，成功地完善支持与执行功能相关的行为(如记忆、注意力和认知灵活性)的神经系统变得越来越重要。

考虑到与EF相关的行为需要多个神经系统的复杂整合，EF似乎招募并整合了多个大脑区域就不足为奇了。在工作记忆、抑制控制和认知灵活性这三个EF任务域中，扣带-鳃盖、背侧注意、额顶叶和腹侧注意网络中的皮层区域，如背外侧前额叶皮层(DL-PFC)和顶叶上皮层，已被确定为EF任务表现的关键神经基底。至关重要的是，支持高级认知过程的皮质发育，如工作记忆的更新、抑制和认知灵活性，并不局限于任何一个特定的大脑区域。此外，发育中的大脑似乎在细化和专门化额顶叶皮质区域之间的联系;这种皮质区域间整合的细化可能是在EF任务中提高“成人”表现的关键因素。空间距离远的皮层区域在儿童期EF发展中的明显重要性突出了这样一个事实，即大脑与行为发展之间的联系最好是用大脑功能的网络视图来表征的，该视图将大脑功能概念化为许多相互关联的皮层区域协调的神经活动。使用脑功能的网络视图是识别EFs的脑行为关联的关键，因为它允许识别和解释跨皮质的功能性脑网络如何相互整合或连接，以及整合水平如何与高级认知过程相关联。

这一观点提出了两个关键问题，关于与EF相关的皮层区域的整合:(1)在发育过程中，皮层区域复杂整合的常见模式是否可以被识别出来;(2)在高级认知过程中，更高水平的大脑网络整合是否与更高的能力相关?分析儿童时期大脑皮层区域整合的一种方法是通过识别静息状态功能协同激活或“连通性”(RSFC)数据中的皮质中枢。RSFC数据使我们能够将大脑功能视为一个大的、完整的大脑网络，它在大脑区域之间的综合活动是缺乏特定任务状态的。RSFC的全脑网络随后被进一步组织成一组网络，这些网络在成人人群中被可靠地观察到。重要的是，在这些已建立的RSFC网络中，皮层区域的激活，如扣谷-鳃盖和额顶叶网络，已被证明与儿童EF任务的表现直接相关通过识别与多个网络高度连接的节点，我们可以量化网络之间的整合以及在这些大脑网络之间有效交换信息的能力。这种连接和整合功能网络的高度连接的大脑区域被称为“中枢”或“连接中枢”区域，这种中枢已经在成年人的休息和活动任务状态中被发现。

先前对成人皮质中枢的研究不仅确定了特定的皮质区域为连接中枢，而且根据分区的功能连接概况确定了三种不同类型的连接中枢。这些类别被命名为“控制-默认”(在所有任务中都不活动)，“交叉控制”(在运动任务中不活动，但在记忆任务中激活)和“控制-处理”(在所有任务中激活)，因为它们主要连接的皮质区域和功能网络。成人控制默认中枢定位于背角回、楔前叶、后压皮质、额上回和额下回以及腹内侧PFC。成人交叉控制中枢，即第二类中枢，定位于顶叶下小叶、楔前叶后、额上回和缘上回。成人控制加工中枢，即最后一类成人中枢，定位于PFC背内侧、枕外侧皮层、中央前回和中央后回以及脑岛后部。此外，将这些中枢的边从成人全脑功能网络中移除的网络模拟结果显著改变了全脑功能网络组织，这将导致穿越大脑的信息流减少。这些结果表明，不仅在成人功能性脑网络中存在不同的中枢类型，而且这些特定的中枢区域在功能网络之间的整合和信息流动中发挥着潜在的关键作用。交叉控制中枢区域可能在涉及更高层次过程的任务中发挥更大的作用，例如EF的任务，因为它们在成人中具有更多选择性的任务相关激活。考虑到群体平均RSFC网络在儿童时期表现得相对像成年人，以及多个RSFC网络内皮层区域的激活与儿童时期EF任务表现相关，目前的研究旨在回答两个主要问题:(1)在成人中看到的三个不同的中枢类别是否也在青少年中发现(表明成年人的功能网络整合)，或者这些中枢类型中是否有任何一种在儿童时期缺失或改变，(2)如果多个网络的整合对于EF任务表现是必要的，那么确定的中枢的功能连接强度是否对EF有实际意义?也就是说，在青少年中发现的较高的皮质中心节点强度(连接到该节点的所有边的平均值)是否与较好的EF任务表现有关?目前的研究测试了这样一个假设，即如果静息状态皮层中心可以在年轻人样本中被识别出来，那么更强的中心将反映出大脑静息状态功能网络的更好整合，这将与EF任务表现的测量结果更好有关。

2. 结果

2.1 在青少年中发现皮层中枢分区

为了在我们的青年样本中测试不同的皮质中枢类别，我们首先确定了所有具有皮质中枢网络特性的皮质分区。我们将静息状态皮质中枢定义为给定个体参与系数值在前20%的任何分区。在所有567名参与者中确定了皮质中枢分区，并检查了所有受试者中中枢的空间一致性。虽然观察到中枢位置的预期个体差异程度，但当所有567名参与者聚集中枢分区时，确定了一致的中枢重叠(图1A;右半球图像见图S1)。中枢最常见于双侧边缘上回、楔前叶、顶叶上小叶和后扣带；右额上内侧回；左侧颞下回、额下回、额上回、额前回和顶叶上小叶(图1B)。这些峰分区是Gordon 333表面包合的扣带-鳃盖、扣带-顶叶、额顶叶、默认模式、背侧注意和体运动手静息状态功能网络的成员(网络分配参考见图1C)。

图1 皮层中枢识别

2.2 青年皮层中枢的种类

在确定了所有个体的中枢之后，我们使用中枢连接概况，然后将具有相似概况的中枢聚类到不同的类别中。为此中心分类步骤创建了三个参与者子组(n = 189名参与者和每组12,633个中心配置)。在这三个子组中，从每个组中的中心概要中确定了六个或七个集群(图S2)。在这些结果中，每组中的前四个集群包含足够的中枢配置，可以轻松地将其视为中枢类别，并分配了一个定性标签。在亚组中发现了第五个质量相似的集群(第1组和第2组中的集群5和第3组中的集群6)；但是，该集群中的中枢配置的数量不到总数的1%。因此，这个集群没有被考虑作为主要的中枢类别，其余的集群也没有被考虑，每个集群只包含一个或两个中枢概要;这些都从进一步的分析中删除了。

此外，我们检查了参与者数据集对每个组确定的中心类别集群的任何可能影响(即，如果集群代表特定的数据源，如青少年大脑认知发展[ABCD]或UT扫描，而不是唯一的中心连接配置)。在所有三个子组中，识别出的中心类别集群显示出来自每个fMRI集合的参与者的相对相似的表示(图S3B，左侧竖条按集合颜色表示)。来自所有数据集的参与者显示，在三个子组中，分配给四个主要集群类别的中心的比例相似(图S3C)。这表明单个中枢类别不是由特定数据集驱动的，而是所有中枢类别都存在于所有包含的数据集中。在我们的所有三个子组中，四个主要集群高度相似(图S2)，然后在所有567名参与者中合并。每个集群的中枢连接配置在所有参与者中平均，并创建了四个最终的“组范围”中枢类别(图2)。中枢类别的命名基于它们的连接配置文件以及它们与先前在成人中报告的中枢类别的相似性。

为了进一步确认中枢类别名称和分组，我们从成人研究中获得了中枢类别密度图四个青年中枢类别密度图(图2)与三个成人中枢类别密度图相关联，以量化它们最接近的成人中枢类别对应物(图3A)。这些比较发现，与1,000个零模型(图3B)相比，它们与对应的成人中枢类别密度图的相关性更高，该模型是由随机旋转皮层上的青年类别密度图创建的。第一类(12,983个，占总数的34%)主要包含与默认模式、突出性、腹侧注意力、额-顶叶、未分配和扣带-顶叶网络中的分区的连接，因此被命名为“青少年控制-默认”中枢(图2A)。这些青少年控制默认中枢与成人控制默认类别最相似(r = 0.638)，并且在位于双侧楔前叶、边缘上和角回、颞叶中部、前额叶和前额叶上皮层的分区中显示出峰值重叠。第二类中枢(10,406个，占总数的27.4%)主要包括背侧注意网络、视觉网络、后压颞叶网络、躯体运动手网络、扣带回-鳃盖网络和扣带回-顶叶网络。第二类被命名为“青年控制-处理(VIS)”(VIS，视觉)中枢(图2B)，与成人控制-处理类别最相似(r = 0.472)，并且在位于下颞叶、上顶叶皮层、楔前叶、上顶叶和枕叶的分区中显示出峰值重叠。第三类，命名为“青少年控制-加工(AUD + SM)”(AUD，听觉；SM(躯体运动)中枢(10464个，占总数的27.5%)也与成人控制处理类别最相似(r = 0.528)，并且包含主要在听觉、扣带-鳃盖、躯体运动口和躯体运动手功能网络中连接的分区(图2C)。这些青少年控制加工(AUD + SM)中心在边缘上回、扣带回前部、岛后部和中央前回和后回中显示出最大的分区重叠。第四个主要中枢类别(4069个，占总数的10.7%)包含主要连接于扣带-鳃盖、显著性、背侧注意、额顶叶、听觉和腹侧注意网络的分区，并被命名为“青年交叉控制”中枢(图2D)。青少年交叉控制中枢与成人交叉控制中枢类型最相似(r = 0.419)，在边缘上回、岛叶前部、包部、额中回和前扣带中出现了最大的分区重叠。

图2 青少年皮层中枢分类

图3 青年中枢密度图与成人的比较

2.3 EF任务表现与皮质中枢连通性有关

我们通过将四个已确定的类别中的中心分区的功能连通性与EF任务结果联系起来，测试了在青少年中确定的皮质中心在EF任务表现中的作用。我们通过量化中枢如何专门化和通过集成属于其分配的中枢类别的功能网络来支持静息状态功能网络集成来测试这种关联。该值表示给定中枢类别中的所有中枢到该给定中枢类别中表示的主要功能网络中的所有分区的平均连通性。我们将此值标记为“hub - category内”连接性。然后，中心类别内的平均连通性与每个参与者的认知灵活性和工作记忆任务结果的年龄校正分数相关联。青年控制加工(VIS)和青年控制加工(AUD + SM)中心的中心类别内平均连接性与多重比较Bonferroni校正前的认知灵活性任务得分显著相关(r = 0.09, p = 0.03和r = 0.13, p = 0.002)(图4)。然而，只有控制加工(AUD + SM)中心在Bonferroni校正后的8个测试中幸存下来(Bonferroni调整后的p = 0.017)。我们还使用500名ABCD参与者重新进行了相同的相关分析，以测试UT样本中更大范围的参与者年龄是否显著影响我们的结果。结果与全组分析相似，两个控制加工中心与认知灵活性任务表现显著相关(r = 0.10, p = 0.01 [VIS]和r = 0.12, p = 0.004 [AUD + SM])，只有控制加工中心(AUD + SM)在Bonferroni校正后存活(Bonferroni校正后p = 0.032)。工作记忆任务表现与任何中心类别内的连通性没有显著关联。

图4 与EF任务性能相关的中枢连接

3. 讨论

3.1 青少年控制默认和交叉控制中心显示出比成年人更多样化的连接

在目前的工作中，我们提供的证据表明，静息状态皮层中枢类别类似于在成人中发现的，是在儿童中期建立的。然而，虽然成人样皮质中枢类别存在于儿童中期，但对功能网络组织轨迹的发育影响可能解释了在一些青少年中枢类别中包含额外的网络表征。具体来说，我们在青少年控制-默认和青少年交叉控制类别中发现了持续的功能网络优化和分离的证据(图2A和2D)，与类似的成人中心类别相比，功能网络表现更为多样化(例如，在青少年交叉控制中心中，突出网络的连通性更强，默认模式的连通性更弱)。与成年人相比，青少年控制默认中枢的网络连通性更突出)。

在成人类别中没有发现功能网络的包含可能是由于功能网络整合和专业化的非线性发展轨迹。在之前的研究中已经强调了儿童时期这种非线性功能网络整合的证据，这可能有助于解释在我们针对青年的枢纽类别中观察到的更多样化的连通性。虽然目前的工作使用参与系数(PC)来识别跨功能网络表现出枢纽式连接的单个分区，但PC也被用于量化静息状态功能网络的整体平均集成。Marek和他的同事们追踪了从青春期早期到成年早期的普通静息状态功能网络中PC的波动。从12岁到22岁，默认模式网络的PC值呈下降的u型轨迹，直到18岁左右，然后在22岁时增加。额顶叶网络PC值在12 ~ 14岁时升高，20岁左右下降，22岁后再次升高。这些结果表明，在发育过程中，功能网络中的分区在以“家庭”网络内为主的连接和以“家庭”网络外为主的连接之间波动。虽然我们样本中的大多数参与者比之前工作中的年龄范围年轻，但他们的结果可能解释了与成年人相比，在青少年控制默认和交叉控制中心类别中观察到的连接概况多样性增加。例如，在当前工作中强调的发展时期(8 - 17岁)，在默认模式和特定个体的额顶叶网络中分区的PC值可能在这些非线性曲线上的任何地方。我们认为，在发展过程中PC值的波动导致了在年轻人中确定的中心类别的更多样化的连接模式。然而，这两个中心类别(青年控制-默认和青年交叉控制)在用于中心分类步骤的所有三个参与者亚组(每个n = 189)中都被观察到(图S2)，这表明这些特定于青年的中心类别与与发展相关的网络优化更相关，而不是我们青年子样本中的个体差异。

3.2 两种不同类型的青少年控制处理中心

两种不同类型的青年控制加工中心与单一的成人控制加工中心类别不同，该类别将感觉网络与扣带回眼和背侧注意网络相结合，我们发现青年控制加工中心在亚组中分为两个可靠且不同的类别。这证明了青年中两种不同的控制加工中心类型(青年控制加工(VIS)和青年控制加工(AUD + SM)中心;图2B和2C)可能突出了对以认知控制为中心的网络的感官输入和输出的差异化整合的发展需求。

3.3 青少年控制处理中心与认知灵活性有关

对于两个确定的青年控制处理类别(VIS和AUD + SM)，我们发现(在多次比较修正之前)与从扫描仪收集的认知灵活性任务(图4)的表现有显著关联。虽然对照处理(VIS)的结果在8个测试中都没有通过Bonferroni校正，但相关结果遵循了与对照处理(AUD + SM)结果相同的方向趋势。我们认为这些结果对于更好地理解青少年特定中枢与发展过程中认知灵活性任务表现的关系是有价值的。根据最近的工作，我们期望使用RSFC数据的大脑行为关联非常小，即使使用成千上万参与者的非常大的样本青少年控制加工中心类别的分裂是与成人中心类别最显著的差异，值得注意的是，青少年控制加工类别与认知灵活性任务绩效表现相似。有必要进一步调查这些中心类别如何随着年龄的增长而整合，以及这种整合如何与成熟的EF表现相关。

4. 结论

大脑皮层中枢分区的四种主要类型与成人的三种中枢类型非常相似，在儿童中期可以识别出它们的“发育形式”。然而，青少年控制处理中心被分为两个不同的类别，青少年控制默认和交叉控制中心连接配置包括更多的“控制”网络连接。此外，与青少年皮层控制-处理中枢类别相关的FC与认知灵活性任务表现出明显的关系。我们假设控制处理中心作为青少年感官信息的输入/输出控制器，因此可能与协调和改善发展中的复杂行为有关。总的来说，这项工作的结果表明，在儿童中期可以清楚地识别出成人样的皮层中枢类别，但中枢类别概况可能仍在发展，特别是在控制网络如何与输入和输出处理器接口方面;这种发展结构也可能影响一些认知控制要求任务的表现。

5. 方法简述

5.1 中枢识别

皮层中枢节点的识别和分类标记在很大程度上遵循了Gordon及其同事使用成人样本概述的方法。我们首先使用由333个独特分区组成的预定义皮质表面分区集提取每个个体的静息状态时间序列来识别枢纽节点。每个分区内所有顶点的值取平均值，然后交叉相关以创建333x333连接矩阵，然后进行费雪变换。考虑到分区之间的空间关系，将彼此相距30mm测地线距离内的分区的相关性设置为零，以减轻BOLD信号重叠对分区间共激活的影响。接下来，使用Infomap算法在一组边密度阈值范围为0.3%至5%的范围内对每个个体的矩阵应用社区检测。在每个密度阈值处，使用随机种子和1k次迭代运行Infomap算法。该方法在每个矩阵密度阈值处为所有分区提供个体特定的社区标签。然后使用Infomap提供的先前定义的个别特定社区标签，计算每个分区在所有密度阈值上的参与系数(PC)度量。对于所有分区中度数(与网络中其他分区的连接数)位于底部25百分位的任何分区，PC设置为零。由于低度数的分区提供不稳定或膨胀的PC值，因此执行此度数审查步骤，最后，PC值被转换成百分位数。这个百分位数，在所有阈值上取平均值，用于枢纽识别。在我们的分析中，给定个人的前20%的分区(根据前一步的百分位数计算)被标记为枢纽;遵循Gordon和同事建议的阈值。虽然没有既定的截断标记一个分区枢纽与非枢纽，几乎相同的结果发现使用截断从第75至第95百分位数35和第80百分位数切断也报告了在以前的成人工作。使用第80个百分位的截止值，每个参与者有67个中心。

5.2 中枢分区分类

在确定中枢之后，为每个中枢计算连接性概要文件。通过计算每个中枢和所有其他分区(不包括中枢的自相关性)之间的功能连接强度来创建中枢连接配置文件。然后对所有网络内分区的连接强度进行平均，以创建由每个中枢的13个平均连接强度(Gordon分区中的13个独立网络中的每一个都有一个)组成的连接配置文件。一旦为所有已识别的中枢创建了中枢连接配置文件，中枢类别类型就会通过将显示相似连接配置文件的中枢聚集在一起来分配。我们伪随机地将我们的主要样本分成三组189名参与者(来自UT和ABCD数据集的代表性相等)，以评估我们数据集中发现的聚类的稳定性。对于这三组189名参与者中的每一组，完成了以下步骤:(1)首先，我们交叉关联所有189组参与者的所有已识别的枢纽，以创建枢纽概况的相关矩阵(12,663 x 12,663矩阵)。(2)然后使用大脑连接工具箱中的Louvain算法函数，使用该相关矩阵来识别连接配置文件集合中的集群。Louvain算法被应用于这个有符号矩阵1000次，使用不对称的负权重参数，它保留了功能脑网络中建议的负连接，但降低了负连接的权重(3)使用“关联-重新聚类”策略(也称为共识聚类)来解决基于模块化的聚类通常不确定的问题，并且每次迭代可能导致不同的社区分配，尽管输入矩阵相同。通过计算1000次Louvain迭代中节点在同一社区中共同出现的频率，创建了共识聚类分配(4)利用这个最终的共识社区分配向量将具有相似连接概况的枢纽分组，并根据聚在该组中的所有皮质枢纽的平均连接概况对每组进行分类。(5)然后将这些聚类组中的每一个与成人文献中描述的三种皮质中枢类别进行定性比较。然后根据组中所有中枢的平均连接性配置文件将中枢类别名称分配给每个集群组。为了检验我们的青年中心类别名称的适当性，我们从以前的成人文献的作者那里获得了三个成人中心类别密度图，并与成人中心密度图进行了额外的比较。首先，每个类别的青年中心密度图与成人中心密度图相关联(图3A)。在此步骤中，将成人地图中皮质分区之间的区域的值屏蔽掉，并按顶点方向进行比较(见图3D，屏蔽成人控制-默认密度图的可视化)。然后将成人枢纽密度图与青年枢纽密度图的零模型进行比较，以突出青年地图与成人地图的真实相关性(图3B)。零模型是通过使用随机皮质旋转方法在青年中心类别密度图中随机旋转所有皮质分区来创建的。在这种随机皮质旋转方法中，通过在皮质周围随机放置相同大小和形状的分区，同时保持分区之间的相对位置，创建1K密度图。这种方法创建了一个空模型，然后适合于比较真正的青年和成人枢纽类别密度图。

参考文献：Resting-state cortical hubs in youth organize into four categories.