Nature Neuroscience：一种稳定、可重复的关于人生逆境的神经特征

摘要：环境逆境构成精神疾病的潜在危险因素。有证据表明，大脑适应逆境，可能是一种逆境类型和特定区域的方式。然而，逆境对大脑结构的长期影响以及个体神经生物学异质性与行为的关系尚未得到阐明。在这里，我们根据25岁纵向高危队列的一生逆境概况估计了结构性大脑发育的规范模型。这揭示了大脑中广泛的形态变化，其中部分具有逆境特异性特征。在33岁(n=114)和22岁(n=115)的独立样本中重复了这种模式。在个体水平上，相对于模型，更大的体积收缩预示着未来的焦虑。我们展示了逆境的稳定的神经生物学特征，这种特征持续到成年，并强调了考虑个体水平而不是群体水平的预测来解释新出现的精神病理学的重要性。

1. 引言

遇到环境逆境可能会增加成年后患精神疾病的风险。通过调节情绪、认知和行为过程的适应，个体努力应对具有挑战性的环境条件。然而，这可能是适应不良，从而增加精神病理的风险。尽管逆境诱发的易患精神疾病很明显，但由于几个原因，这种关联背后的神经生物学机制仍然难以捉摸。首先，重点关注感兴趣的区域，以复制先前的神经生物学相关的发现，这种关联和对它们有了更好的了解，导致人们对边缘系统及其调控控制区域。然而，只关注局部效应可能会忽略结构或功能组织的个体间差异(例如，不同区域空间分布的个体差异)，并且可能忽略由于发育过程中广泛重组而导致的全脑实质性变。事实上，荟萃分析已经综合了全脑水平的证据，并证实了情感和认知调节加工的关键区域的发育风险因素的趋同，包括内部和外部。

其次，大量不一致的发现，即使在测试相同的不良反应和相同的大脑结果之间的联系时也是如此。”阻碍了对确切神经生物学机制的发现。这种不一致的发现的一个原因是，设计用于测试群体均值差异的研究占主导地位。在这类研究中，个体水平的可变性被群体间的平均所掩盖。因此，高受试者可变性可能导致无效结果，因为在个体受试者水平上观察到的相反效应可能相互抵消。同样，研究中也可能出现相互矛盾的结果，例如，与逆境相关的脑容量增加或减少。

第三，发展过程中的逆境对大脑结构和功能的影响主要是在没有考虑到大脑生长和发育的典型模式的情况下进行的，这对识别个体年龄和性别特异性轨迹中的神经生物学变化提出了挑战，并阻碍了对适应的精确机制的发现。例如，如果一个区域的体积遵循倒u型轨迹，在青年时期达到顶峰，那么与逆境有关的童年时期的体积更大，就意味着加速成熟。相比之下，在青春期后观察到的相同模式表明成熟延迟。这个问题可以通过参考与逆境相关的标准大脑生长图表来解决，这类似于儿科生长图表，可以量化个体差异与总体百分位数的关系。

第四，逆境本质上是相互关联的。在恶劣环境中长大的人更有可能在一生中遇到家庭逆境和压力生活事件。因此，特别是在成年期，评估单一逆境影响的研究很难解释，因为任何大脑差异都可能反映出具有潜在不同神经效应的多重压力源。

第五，研究逆境对大脑结构的持久影响的纵向研究有限。此外，研究逆境对大脑发育影响的研究很少，这阻碍了探索环境逆境的神经生物学相关因素是否稳定的可能性。虽然对儿童和青少年的初步研究表明，这些相关性在发育过程中可能是稳定的，但考虑到在这些研究中应用的不同方法以及在独立队列中缺乏重复性，得出强有力的结论还为时过早。

  

图1 基于逆境的规范模型。a:我们估计了变形场jds发展的体素规范模型，该模型量化了将每个样本与结果中使用的模板相匹配所需的体积膨胀或收缩程度，该模型基于终身逆境，TIV和性别作为MARS样本中的预测因子，当参与者25岁时。因此，我们在十倍交叉验证下进行了贝叶斯线性回归。我们在33-34岁的MARS样本中复制了这一规范模型，并使用了社会人口学上相似的22岁的IMAGEN亚样本，并采用了可比的逆境测量。b：在逆境、性别和TIV基础上建立的规范模型中，JDs的真实形态变化与预测值之间的体素Pearson相关性(双面)的空间表示。第一个小组:MARS参与者(n-169)的规范模型年龄25岁;第二组:25岁MARS参与者(n-114)的规范模型;第三张图:33-34岁时再次扫描MARS个的规范模型复。c：每个受试者的负偏差，即比规范模型预期的体积收缩更多，预测25岁时的焦虑。

因此，需要一种预测机制模型，能够在全脑水平上解释寿命逆境的长期影响，同时适应个体间神经生物学的异质性。为此，我们采用了体素规范建模方法，使我们能够量化逆境效应变化的百分位数。

为此，我们采用了体素规范建模方法，这使我们能够量化逆境效应变化的百分位数。我们利用了一组从出生开始就跟踪调查的成年高危人群，即曼海姆高危儿童研究(MARS)。MARS队列经历了11次评估，其中发育风险因素——包括产前、围产期和心理逆境(见扩展数据图la)——被预期获得直到成年。重要的是，先前的研究已经建立了这些风险与神经生物学改变之间的联系。利用这个数据集，我们建立了一个空间精确的规范模型，捕捉神经对这些逆境的长期适应。此外，我们通过利用MARS队列成年期两个时间点的神经成像数据，测试了该规范模型随时间的稳定性。我们还在一个独立的队列中测试了该模型，即来自IMAGE队列的基于人群的子样本，该队列具有与MARS队列相似的社会人口统计学背景和逆境评估(图la)。为了评估逆境特异性改变是否会延迟或加速发育，我们在一个非常大的数据汇编中估计了一个与年龄相关的发育过程中体积变化的规范模型，该模型包括公开可用的数据集以及MARS和IMAGEN队列，以作为参考。最后。考虑到与未建模的数据相比，规范模型之上的个体可变性在精神病理学方面显示出优越的预测能力，我们研究了个体偏离规范大脑轨迹是如何与精神病理学相关的。鉴于之前的研究没有为大脑-行为关系提供一致的证据，即使是对大脑边缘区域进行了充分的研究，而且缺乏规范的大脑发育模型，无法进行具体的发育预测，我们在这里没有提出任何指导性的假设。

2. 结果

2.1  逆境的稳定发展特征

首先，我们绘制了终身逆境暴露与25岁时大脑结构变化之间的关系。我们利用非线性配准得到的变形场的拉科比行列式(IDs)，根据区域体积膨胀或收缩来量化大脑结构。然后，我们拟合了基于广泛不利因素的体素规范模型来预测这些措施(表1)。这七个不利因素主要是前瞻性评估，涵盖了产前(产前产妇吸烟和压力)、围产期(分娩时的产科风险)和产后(心理逆境，包括较低的早期产妇护理，不利的家庭环境)。童年创伤事件和从出生到成年的压力生活事件)。这些措施的细节见方法。为了平衡不同逆境的不同严重程度，我们将每个逆境和每个逆境类别中的受试者数量分类，如图1所示。

表1 样本特征

规范模型揭示了25岁时逆境的广泛形态特征，即可以通过上述七个逆境分数准确预测形态变化的区域。这种分布模式超出了先前确定的感兴趣的区域，如海马、杏仁核、基底神经节、腹内侧前额叶(vmPFC)和前扣带皮层(ACC)，并且还包括丘脑、额上中回、枕回和中央前回(图1b)以及其他区域。

2.1.1 具体的效果

为了更好地理解每种逆境对整体逆境模式的贡献，我们使用了结构系数。它们捕获了每种逆境对规范模型预测的形态计量学变化的独特影响，独立于其他预测因子，并且与回归系数相比，在共线性的情况下特别有用。这些表明，例如，在边缘区域，特定的逆境会引起不同的影响(图2)，如下所述。

图2 结构系数的空间表示。这表明了每种逆境与变形场JDs的预测形态变化之间的相关性。所示是正面(热色)和负面关联(冷色)体素贡献的前2%的样本切片。

我们还直接量化了不同逆境影响之间的重叠。全脑重叠度最高的是社会心理风险的结构系数图，即家庭逆境、创伤和压力生活事件，骰子系数高达0.54。总的来说，骰子系数表明，与不同逆境相关的大脑模式之间存在低到中等程度的重叠。这些发现表明，随着逆境的增加，出现了特定于逆境和区域的体积扩张或收缩。产前吸烟暴露的平均骰子系数为0.23，产科逆境的平均骰子系数为0.24，表明这些与其他逆境的结构系数图重叠最少。对于产科逆境，我们观察到腹内侧眶额皮质(vmOFC)的体积扩张和ACC的体积收缩。相比之下，家庭社会心理逆境的平均骰子系数最高(0.36)，皮质下边缘区扩张，vmofc收缩。

2.1.2 多变量的影响

为了更好地理解多重逆境组合的影响，我们进行了主成分(PC)分析，以总结逆境组内方差的主要来源。这一点很重要，因为逆境是相互关联的，我们的样本也是如此。因此，我们使用占逆境得分累积方差三分之二的三个分量重新估计模型。接下来，我们通过绘制这些模型在这些组件跨越的逆境范围内的预测图，绘制了与这些逆境变化相关的形态模式（图3）。第一个PC (PC1)反映了生命周期、社会心理、家庭逆境和产前吸烟，主要与皮层和皮层下体积收缩有关，特别是在vmOFC和额内侧回、中央前回和中央后回、额极/额中回、额上回、颞下回、尾状核以及枕叶。仅在vmPFC、扣带回、额上回和侧额极的小簇中观察到轻微的体积扩张。相比之下，在PC2方面出现了更平衡的区域特定扩张和收缩情况，这代表了产科风险和产前产妇压力的早期暴露。额外侧极、额眶皮层、额下回、额上回、颞中回、梭状回、海马、边缘上回、顶叶和枕回收缩最为明显，额内侧极(包括vmOFC、尾状回和额上回)扩张最为明显。PC3也是如此，它代表了产妇早期的敏感性，尤其是宫缩在扣带旁回、边缘上回、岛叶、楔前回、显示枕侧回、中央前回、辅助运动皮质、额上回、vmPFC/前扣带、vmOFC、中央前回、角回和丘脑的扩张。有趣的是，我们观察到相反的轨迹，例如，在vmOFC中，体积收缩作为pc1得分较高的函数，体积膨胀作为PC2和PC3得分较高的函数。

图3 大脑形态测量(变形场的雅可比决定因素)作为逆境的函数如何变化的预测。基于跨越PC加载范围的四个采样点的每个PC的体素规范模型的空间表示。面板显示β值(斜率)表示变化，暖色表示体积膨胀，冷色表示体积随着逆境的增加而收缩。逆境图是相对于基线模型显示的。

2.1.3 敏感性分析

我们进行了多重敏感性分析，以确认我们的结果的稳健性。这些主要需要改变特定的预测因子，从而使规范模型受益。例如，我们根据逆境因素预测JD的发展，这并没有改变模型(图3b)。同样的神经改变模式也出现在喂食未打包的逆境。同样，我们重复了整个分析管道，不包括总颅内容积(TIV)，这没有改变任何结果。此外，仅基于终身逆境的模型证实了稳定和可复制的模式，特别是在腹内侧前额叶皮层、楔前叶、扣带后前部、前额叶上和海马体等边缘区域，尽管当模型中排除性别时，预测大脑结构的规范模型的准确性有所降低;考虑到性对脑容量的强烈影响，这是意料之中的。此外，我们排除了产科逆境，因为这些逆境与其他危险因素相比具有质的不同。

此外，我们用调制的灰质体积作为结果取代了JDs。结果相似，规范模型之间存在显著相关性(r= 0.25, P< 0.001)。考虑到最近关于前瞻性和回顾性自我报告测量的差异的讨论，我们建立了单独的模型，包括回顾性报告的创伤，直到18岁，以及前瞻性评估的生活事件得分，直到19岁。有趣的是，这两种逆境的影响在(前)扣带、脑岛、丘脑、额极、楔前叶、外侧眶额皮质和海马中显示出共性，而回顾性评估的创伤与后扣带(自我反思)有关。

2.1.4 年龄相关发展的规范模型

为了解释逆境特异性影响是否表明成熟加速或延迟，我们从公开可用的数据存储库中收集了一个大型数据集，并将其与MARS和IMAGEN队列合并，共包含9个扫描站点的19,759个个体。在此基础上，我们估计了年龄相关的体积收缩和扩张的发展轨迹，从8岁到97岁。为此，我们拟合了基于年龄、性别和扫描地点的规范模型来预测JDs的发展，正如之前所做的那样。由此产生的模型解释了形态计量学发育中高达60%的差异(图4)。在边缘皮质下区域、小脑内侧和脑室等区域观察到与年龄相关的扩张;例如，在包括vmPFC/vmOFC、ACC和额下回在内的额叶区域观察到与年龄相关的收缩。

图4 年龄相关性JD发育。将数据分为训练集和测试集，采用扭曲贝叶斯线性回归模型拟合基于年龄、性别和地点的JD发展预测的规范模型。解释了所有区域年龄相关轨迹的完整测试集和可视化的差异(绿色=女性，蓝色=男性;百分数的变化对应于1%、5%、25%、50%、75%、95%和99%)。对于每个地区，只显示了一种性别的轨迹，但两性的轨迹是相似的。

2.1.5 个体偏离规范模型

接下来，我们的目标是在环境特征(即规范模型的残差)之上表征个体神经生物学变异性。为了实现这一点，我们通过计算相对于模型预测的更多的体积收缩(z<-2.6，负偏差)或扩张(z> 2.6，正偏差)的主题和体元特定的zscore来分析与规范模型轨迹的偏差。个体变异性在整个发展过程中高度稳定(扩展数据图7)，与规范模型观察到的结果一致。负偏差——即比模型预测的体积收缩更多——在大脑中广泛存在，而正偏差——即比预测的体积扩张更多——在脑干、丘脑和边缘系统中更为集中。最后，我们计算线性混合模型，以确定这种个体差异是否预测随后的精神病理症状。

3. 讨论

使用机器学习方法在体素水平上评估大脑结构变化，我们发现了令人信服的证据，证明了成人大脑终身逆境暴露概况的神经生物学特征;这个特征在8年的时间里是稳定的，并且可以在一个独立的样本中复制。此外，我们还显示了与特定逆境相关的大脑扩张和收缩的神经解剖学不同轨迹，指向特定区域的加速或延迟发育。此外，我们证明了广泛的个体水平偏离规范模型可以预测焦虑，这表明我们报告的逆境特征表达的个体间差异具有临床意义。

我们研究的设计使我们能够调查逆境的独立和联合长期影响。以前的研究主要集中在预测特定情况下不良经历的神经生物学结果。虽然这种方法很有价值，例如，对于确定风险敏感期，特别是在早期发育阶段，但逆境之间的相关性使得难以确定特定逆境的长期影响。例如，贫困-一种与剥夺有关的逆境-在多个层面上与各种风险和负面结果相关联，包括个人层面的问题，如药物滥用，家庭层面的问题，如虐待和社区贫困。因此，随着时间的推移，贫穷可能导致逆境的积累。因此，有必要评估整个生命周期中的所有环境暴露，以揭示成人大脑如何适应逆境。

我们的模型表明，大脑中存在持续的逆境痕迹(图1b)。通过纳入不同类型的逆境，例如产科并发症，尽管这些逆境与认知和大脑发育有关，但在早期生活逆境和大脑改变的研究中通常没有考虑到，我们深入了解了特定类型的逆境如何与特定大脑区域的变化相关。例如，vmOFC显示了这一点。在典型的大脑发育中，年龄的增长与该区域的体积收缩有关(图4)。值得注意的是，我们的研究结果显示，不同的轨迹与以下不同的逆境特征相关:在社会心理逆境增加后观察到vmoFC体积收缩，在产科风险。虽然前者支持加速vmOFC发育，但与先前的研究结果一致，后者表明成熟延迟可能是由于延迟的程序性细胞死亡或突触修剪减少。值得注意的是，这与先前在中关于早产与发育阶段无关的体积增加有关的报道一致。在杏仁核和海马体等边缘区域也观察到类似的对比效应。在典型的发展中，与年龄相关的扩张是值得注意的。在存在社会心理逆境的情况下，年龄相关的扩张表现出更明显的模式，而分娩风险后，体积收缩更为明显。总之，我们的研究结果表明，社会心理逆境可能会加速这些边缘区域的发育，而暴露于分娩风险可能会延迟成熟。

我们的研究结果显示，与逆境相关的强大的大脑结构变化在成年期是稳定的，这与早期关于功能回路持续逆境相关改变的研究结果一致。这种逆境相关的神经可塑性如何为有针对性的干预提供潜力，以及它是否在某些环境条件下具有保护作用，仍有待研究。有证据表明，20世纪80年代在罗马尼亚孤儿院遭受严重剥夺的儿童早期，尽管后来被收养到养育环境中，但在成年后的大脑中，体积的变化是明显的。虽然后者的极端逆境可能并不直接适用于本研究中较不严重的暴露情况，但本研究中观察到的稳定的神经生物学模式也可能导致成年期神经适应性降低。进一步的研究是有必要的，因为(神经)适应性可能构成一个保护因素。

尽管有详尽的文献将逆境与内在化和外在化精神病理学联系起来，但我们表明，在成年早期，从巨大模式(即更多的体积收缩)的负偏差可以预测当前和以后的焦虑。虽然我们没有明确预测与焦虑的关系，但最近的一项荟萃分析的结果可能提供了一种可能的解释，它表明中度逆境，如这里所调查的，会促进皮质醇反应性的增强。

4. 限制

尽管MARS队列是纵向设计的，但成像数据仅在成年期获得。收集所有年龄组(从婴儿期到老年)个体的神经影像学数据对于研究不良经历的时间，特别是在大脑发育的关键时期，是否会对大脑结构产生不同的影响至关重要。此外，这将允许测试因果关系。假设本研究中观察到的体积变化是由于逆境而出现的，但这种关系也可能是双向的。

此外，研究结果在几个方面有待进一步验证。首先，结构系数(反映每种逆境对整体大脑关联的贡献)对所调查的队列非常敏感。这可以通过在更大样本量的队列中复制这些发现来解决，这将允许改进规范建模和更准确地预测逆境特定影响。其次，基于个体的偏差和焦虑之间的关联值得在与MARS队列相似评估的数据集中复制。使用同一扫描仪获得的纵向数据集特别有价值，因为它们可以测试规范模型在不同时间点之间的变化情况。由于在每个时间点使用的不同扫描系统的混淆效应，这在MARS数据集中是不可能的。第三，鉴于MARS样本主要由没有临床精神病理的个体组成，进行涉及临床人群的额外验证研究以建立脑-精神病理联系是很重要的。第四，最近讨论了逆境感知和习得的不同行为和神经生物学相关性，这可能会影响我们研究结果的解释。更具体地说，先前的报告显示，与逆境的客观存在相比，精神病理学与主观经历之间的关系更强，并且表明，与回顾性报告相比，前瞻性记录更能预测大脑结构。然而，目前尚不清楚这些结果是由于报告的性质还是由于逆境本身的固有性质。为了解决这些问题，在未来的研究中，将本文提出的规范建模方法应用于此类逆境评估可能会很有趣。第五，我们的工具不允许区分威胁和剥夺作为逆境的维度，它们分别被证明可能加速和延迟年轻人的大脑成熟。总的来说，我们的结果并没有指出不同的相关性，而是表明了加速发展，特别是在边缘结构中，无论考虑到哪种社会心理风险。我们推测，威胁和剥夺的不同影响可能主要发生在童年和青春期，在成人大脑中可能不太明显，因为逆境往往是相关的，并随着时间的推移而积累。这可以通过未来的研究来解决，包括重复协调的多层次评估，允许对逆境的不同方面和评估，包括威胁和剥夺，客观与主观，前瞻性和回顾性报告，以及压力源的强度，可控性和持续时间及其发生的环境。

总之，从产前到成年的逆境与持续的神经信号有关，这种信号在大脑中广泛存在，并在成年早期保持稳定。这些与逆境相关的大脑变化的方向是特定于区域、逆境和时间的，这可能有助于将这些发现转化为改善公众心理健康的疗法和努力。值得注意的是，体积收缩超出标准范围所反映的个体异质性可以预测当前和未来的焦虑症状。

参考文献：A stable and replicable neural signature of lifespan adversity in the adult brain.