Nature medicine：阿尔茨海默病AD的新兴诊断和治疗方法

摘要：阿尔茨海默病(AD)是世界上最常见的痴呆症诱因，但直到最近，减缓或预防其临床进展的策略在很大程度上仍然难以捉摸。本文重点介绍了生物标志物技术和治疗进展的最新进展，以提高AD的诊断和治疗。我们回顾了最近的研究结果，利用神经影像学和基于液体的生物标志物对AD进行病理分期，特别强调了淀粉样蛋白、tau蛋白和神经炎症在疾病发病机制中的作用。我们讨论了从随机对照试验中获得的经验教训，包括一些支持某些抗淀粉样蛋白抗体在AD轻度症状阶段减缓认知能力下降的建议。此外，我们强调了新发现的治疗靶点的证据，这些靶点可能能够改变AD的发病机制和进展。总的来说，这些最近的发现——以及它们所开启的研究方向——有可能将阿尔茨海默病的临床护理推向对患者最大利益的疾病改善治疗策略。

1. 引言

自20世纪初以来，医学和公共卫生的进步导致全球人口日益老龄化。世界卫生组织的预测表明，到2030年，世界上六分之一的人将超过60岁，到2050年，60岁以上的人数将增加一倍(参考文献1)。与人口老龄化同时发生的是与年龄相关的非传染性疾病，如痴呆症及其最常见的致病因素阿尔茨海默病。阿尔茨海默病是全球第七大死亡原因，也是卫生保健费用的主要来源。

有效的波来改变认知能力下降的另外两个主要驱动因素:tau病理和免疫反应。第三，一个人的认知能力开始下降的年龄越大，其他非阿尔茨海默病也越有可能导致认知能力下降。因此，在临床症状出现之前诊断出阿尔茨海默病或治疗阿尔茨海默病和非阿尔茨海默病的多个方面的策略对于防止到2050年全球阿尔茨海默病患者人数达到1.5亿至关重要。尽管存在这些挑战，与其他痴呆症相比，阿尔茨海默病领域对阿尔茨海默病独特的病理分期和潜在生物学有了更深入的了解。与心血管疾病和癌症等其他主要死亡原因相比，减缓或预防阿尔茨海默病导致的认知能力下降的临床进展的治疗策略一直难以捉摸。虽然我们对阿尔茨海默病发病机制的了解有了很大的进展。未能开发出对阿尔茨海默病有重大影响的治疗策略可能与以下几个因素有关。首先，疾病病理表现为淀粉样蛋白沉积，在症状出现前20年开始积累，此时疾病已经相当严重。虽然淀粉样蛋白去除对减缓轻度症状个体的认知衰退有效果，但它并不能阻止疾病的进展。

这篇综述中，我们的目标是将AD诊断和治疗的最新进展纳入背景，并提出未来的研究方向，以促进这些发现转化为疾病改善疗法和生活方式干预。我们首先通过成像和基于液体的生物标志物概述了我们对阿尔茨海默病病理生理学的不断发展的认识，这将为阿尔茨海默病的诊断和随机对照试验(rct)的招募提供信息。然后，我们回顾了抗淀粉样蛋白临床试验在轻度认知障碍(MCI)或阿尔茨海默氏症引起的轻度痴呆患者中的结果，这些结果表明，在这一阶段有可能适度减缓认知能力下降。

2. 病理生理的生物标志物

20世纪初，Alois Alzheimer、Oskar Fischer等人对神经性斑块沉积(淀粉样蛋白)、神经原纤维缠结形成(tau)、神经炎症、突触/神经元丧失和脑萎缩的组织化学观察，证明了对阿尔茨海默病病理事件的理解具有先见之明。我们现在知道，异常淀粉样蛋白沉积在阿尔茨海默病发病前几十年就会发生。而tau蛋白的聚集和积累开始于大脑皮层，在认知障碍发生前几年。

研究人员利用淀粉样蛋白和tau蛋白病理的生化知识，开发出生物标志物技术，通过淀粉样蛋白病理、tau蛋白病理、神经元功能障碍、变性和认知能力下降等标志物，纵向追踪疾病变化。美国食品和药物管理局(FDA)批准正电子发射断层扫描(PET)示踪剂用于识别淀粉样斑块沉积模式和tau缠结病理，从而有助于AD的诊断。从机制上讲，错误折叠和聚集的淀粉样蛋白和tau病理物种在临床前疾病模型中表现出不同程度的神经毒性1，但在对AD病理生理学的理解中，一个长期存在的问题是淀粉样蛋白和tau是否或如何相互作用导致神经元和突触丧失，从而导致认知能力下降。最近的临床工作(如下所述)利用已建立的和新兴的生物标志物技术，为阿尔茨海默病的发病机制提供了深入的见解，并有可能识别出阿尔茨海默病病理不同方面的早期大脑生物学变化，以用于诊断和预后目的。

2.1 淀粉样蛋白级联假说

在发现淀粉样蛋白-β是脑血管淀粉样蛋白和神经性斑块的主要成分，以及发现淀粉样前体蛋白(APP)基因突变导致脑淀粉样血管病(CAA)出血和另一个导致常染色体显性AD(框1)之后，人们提出了AD发病机制的“淀粉样级联假说”，即淀粉样蛋白沉积是导致tau过度磷酸化的必要事件。神经原纤维缠结形成和神经变性。最近的神经影像学研究同时分析了个体中淀粉样蛋白和tau蛋白的积累，使研究人员能够测试这两种病理及其时间过程之间的关系。通过PET成像，整体淀粉样蛋白阳性结合颞叶皮质区tau纤维阳性检测可以预测认知正常的老年人是否会继续发展为AD症状。此外，最近对横断面和纵向神经成像数据的分析表明，神经解剖学上连接的淀粉样蛋白阳性和tau阳性脑区域之间的远程相互作用有助于初始tau扩散，而淀粉样蛋白和tau的局部相互作用加速了tau病理在内嗅皮层外的扩散。最近在临床前模型中的发现提出了远程和局部淀粉样蛋白-tau相互作用的细胞和分子机制。例如，淀粉样斑块相关的神经性营养不良会破坏神经网络功能，并作为淀粉样斑块相关的tau聚集和朊病毒样扩散的中心(图1)。

最近的遗传证据支持神经炎症在AD中淀粉样蛋白、tau蛋白和淀粉样蛋白-tau蛋白协同病理中的因果作用，揭示了许多作为AD危险因素的序列编码变异在先天免疫细胞，即小胶质细胞中表达。人类神经影像学研究使用结合转运蛋白(小胶质细胞PET)的PET示踪剂提供了小胶质细胞参与阿尔茨海默病进展的证据，尽管该信号是否测量人类小胶质细胞的激活或密度仍然存在疑问。目前正在开发用于新兴PET示踪剂成像小胶质细胞的新靶标。小胶质细胞和tau PET在tau病理扩散过程中密切相关，淀粉样蛋白、tau和小胶质细胞PET阳性的结合强烈地预测了未来ad相关的认知障碍。”有趣的是，一项对一小部分AD或原发性牛头病变患者的分析显示，二者呈正相关。

神经影像学工具在了解阿尔茨海默病的病理生物学变化方面是非常宝贵的，随着其他模式的发展，神经影像学工具可能对识别疾病的新机制很重要。然而，这些技术价格昂贵，需要大量的技术基础设施来收集数据，从而限制了PET成像生物标志物在广泛临床实践中的应用。这些挑战促使了一系列基于液体的生物标志物的发展，作为检测AD相关的敏感和可获取的措施。

图1 阿尔茨海默病发病过程中神经元功能障碍和变性的选择机制。小鼠模型表明，小胶质细胞直接促进:实质淀粉样蛋白斑块形成(左下)，淀粉样蛋白相关斑块压实，局部神经突损伤 (左上)，淀粉样蛋白相关tau蛋白的播种和扩，以及tau蛋白介导的神经变(右上)，从而跨越整个神经系统临床前到临床AD连续体。适应性免疫反应也可能有助于疾病后期的神经退行性变，因为在AD患者的死后脑样本中检测到T细胞，并且在tau病理开始时T细胞消融可以保护小鼠模型免受tau介导的神经退行性变。在小鼠模型中，AD病理的出现也以反应性星形细胞增生为标志。

2.2 液体生物标记物:向血液检测方向发展

最近在脑脊液(CSF)和血浆中检测蛋白质的超灵敏方法取得了进展，使人们能够识别AD连续体的病理变化。这些基于液体的生物标志物技术侵入性较小，具有与PET成像相似的灵敏度，是一种具有成本效益的选择(图2)。迄今为止，经过验证的生物标志物检测方法检测了神经炎症蛋白和神经元功能障碍和变性标志物的形式，似乎在检测淀粉样蛋白方面具有诊断效用。在纵向队列研究中，它们在预测未来认知能力下降方面也有预后价值。

2.2.1 淀粉样蛋白

与aβ40相比，aβ42单体在不溶性斑块中的优先沉积与细胞外aβ42浓度的降低有关，而脑脊液中原淀粉样蛋白aβ42与较短的aβ40亚型的比值是脑内斑块的敏感和特异性指标，与淀粉样蛋白PET成像指标相对应。FDA已经批准了两种体外诊断测试的上市，用于检测脑脊液中的α肽，以确定脑淀粉样蛋白沉积的可能性。近年来，利用超灵敏方法可以检测血浆中的aβ42和aβ40肽，血浆aβ42/ aβ40比值与脑脊液aβ42/ aβ40比值和淀粉样蛋白PET状态高度一致。与脑脊液相比，血浆aβ42/ aβ40检测脑内淀粉样蛋白沉积的侵入性更小，而且可能更具成本效益，这有助于招募基于脑淀粉样蛋白状态的临床试验参与者。为了支持这一点，最近的一项分析表明，在临床试验中检测认知能力下降的变化时，血浆筛查淀粉样蛋白PET阳性只需要比脑脊液aβ42/ aβ40比例筛查的参与者人数略高。

图2 阿尔茨海默病病理生理分期与基于液体的生物标志物。阿尔茨海默病的病理改变(阴影区)以一种典型的进展方式发生，首先以淀粉样蛋白沉积和神经炎症为标志，其次是tau积聚、突触功能障碍和神经元变性，这些变化发生在认知障碍发病附近。脑脊液生物标志物(线)反映了大脑中的这些病理变化(a)，这些生物标志物的一个子集也在血浆中发现(b)，并与这些变化相关通过病程观察脑脊液。“一级预防”是指旨在预防AD生物标志物存在的治疗策略;“二级预防”指的是用可测量的AD生物标志物(但不包括认知障碍)治疗个体;“疾病改造”指的是治疗认知障碍个体。完成的临床试验将被定义为临床疾病修饰试验。

2.2.2 Tau

Tau蛋白的可溶性特征及其在脑脊液和血浆中的翻译后修饰正成为检测淀粉样斑块积累和Tau缠结的敏感和强大的生物标志物。阿尔茨海默病大脑的病理和神经变性Tau蛋白有441个氨基酸序列，在AD进展过程中经历了无数的翻译后修饰。Thr位点的Tau磷酸化是在生物体液中发现的第一个磷酸化表位，历史上被认为是磷酸化tau (pTau)测量的金标准。因此，FDA已经批准了一项检测脑脊液中Tau物种的测试，以帮助诊断AD。虽然过度磷酸化的Tau蛋白是神经原纤维缠结病理的核心组成部分，但某些脑脊液pTau物种的变化发生在聚集性Tau病理发生前20年，并且在常染色体显性AD中与淀粉样蛋白沉积增加平行增加。额外的Tau翻译后修饰可能是Tau病理学的早期测量方法，但迄今为止，还没有证实的pTau物种与大脑中Tau聚集体和神经原纤维缠结的当前数量特异性相关。最近的研究发现了额外的细胞外Tau物种与Tau聚集特异性相关。含有Tau微管结合的非修饰脑脊液Tau物种与Tau PET和认知能力下降正相关。在AD患者的神经原纤维缠结中检测到另一个以368氨基酸结尾的Tau物种，Tau/总Tau比值PET信号负相关，类似于Aβ与淀粉样斑块沉积的关系。最近用冷冻电子显微镜成像的结构观察支持Tau减少作为Tau聚集病理的标志，因为氨基酸存在于AD Tau细丝的核心。

总之，在血液和脑脊液中检测到的大量tau蛋白提供了作为微创诊断和预后标记物的希望，这些标记物独特地定义了AD连续体中疾病病理的不同方面。尽管在检测早期淀粉样蛋白积累和晚期神经退行性变的血浆tau蛋白种类方面取得了进展，但目前的血浆检测尚未被证明能检测出反映大脑中tau蛋白聚集的特定tau蛋白种类。因此，未来的努力必须旨在开发检测与聚集的tau/tau缠结密切相关的tau物种的方法，并且具有足够的灵敏度和特异性。这些标记对于识别那些接近转化为有症状的临床AD的个体是无价的，反映了大脑中不溶性tau蛋白的积累。

2.2.3 神经炎症

神经胶质细胞表达的反映神经炎症过程的蛋白质在脑脊液中可检测到，但在血浆中很少检测到这些蛋白质。神经炎症最发达的生物标志物是胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)，由星形胶质细胞表达。GFAP的增加与常染色体显性和晚发性AD的淀粉样蛋白阳性有关。有趣的是，与健康对照相比，AD患者血浆中GFAP浓度的升高幅度大于脑脊液。对这一观察结果的一种可能解释是，血浆测量可能反映了环绕脑血管的星形细胞端足分泌的GFAP，但细胞外GFAP如何进入血浆或CSF的确切机制尚不清楚。因此，血浆GFAP似乎是继发于淀粉样蛋白病理的星形细胞增生的生物标志物，也是目前唯一优于类似CSF测量的ad相关生物标志物。尽管小胶质细胞在阿尔茨海默病的发病机制中起着核心作用，但目前还没有经过验证的、小胶质细胞特异性的液体生物标志物来检测阿尔茨海默病相关的病理过程。由小胶质细胞表达的AD风险因子基因编码的蛋白在脑脊液和血浆中被检测到，并显示与淀粉样蛋白和tau生物标志物相关，但这些蛋白在其他中枢和外周先天免疫细胞中的表达混淆了它们的解释和脑特异性生物标志物的使用。由于小胶质细胞与淀粉样蛋白沉积有明确的联系，因此有一个持续的动机来识别基于液体的小胶质细胞病生物标志物，以检测早期病理性阿尔茨海默病事件。此外，这些生物标记物将是有价值的次要生物标记物，用于作用机制集中于小胶质细胞激活的实验疗法的靶标参与。

2.2.4 神经功能障碍和神经变性

脑脊液和血浆中神经元表达的结构蛋白浓度升高似乎反映了AD期间突触丢失和神经退行性变。在脑脊液中的突触蛋白中，与认知正常对照相比，阿尔茨海默病患者神经元戊烷素减少，神经颗粒蛋白和SNAP-25增加。关于神经轴突损伤的标志物，细胞骨架蛋白神经丝轻链(NfL)是包括AD和正常衰老在内的各种神经退行性状态的敏感生物标志物。脑脊液和血浆NfL水平在临床前AD中升高，但与血浆NfL、淀粉样蛋白和tau病理的关联在痴呆晚期更为明显。

2.3 未来流体生物标志物的实现

检测脑脊液和血浆中反映阿尔茨海默病病理各方面变化的多种分析物的能力正在推动临床实践采用无创方法诊断阿尔茨海默病。尽管研究报告了目前基于液体的检测方法的高灵敏度和特异性，但大多数研究只分析了来自专业记忆诊所和研究机构的明确队列的样本，这可能无法推广到不同的现实世界人群。同样，阿尔茨海默病危险因素与神经影像学结果之间的关联在基于临床的研究样本和基于社区的队列中也有所不同。因此，未来的研究必须旨在评估以液体为基础的检测淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性脑病(存在各种合并症)的普通人群的既定截止值的普遍性。

它们的广泛临床应用仍然存在挑战，但基于血浆的aβ42/ aβ40和某些种类的ptau -所有这些都反映了淀粉样蛋白沉积的病理变化，在脑成像中出现大量斑块病理之前-在临床症状出现前几年确定AD的发病机制方面具有很大的希望。就像Aβ42/Aβ40与单独Aβ42相比具有更好的区分能力一样，可能需要多种基于血浆的生物标志物来提高普通人群的检测性能。此外，基于生物标志物了解认知正常个体AD的异质性和进展风险需要继续进行纵向分析，将已建立的AD病理生物标志物与脑脊液和血浆中的新方法进行比较。在未来的临床实践中，AD相关病理变化的检测和管理可能类似于通过基于血液的生物标志物对某些癌症的早期检测和管理，其中一系列标志物表明AD病理的某些方面的存在，预测未来的认知能力下降，并为治疗干预的决策提供信息。目前，基于血浆的生物标志物是一种有价值的筛选工具，可以丰富临床前阿尔茨海默病人群，以便招募到随机对照试验中，与淀粉样蛋白PET32筛选相比，这样做的成本更低。在未来，某些血浆生物标志物可能会在临床实践和试验中取代脑脊液检测和分子神经成像的需要，并将继续在疾病识别中发挥关键作用，同时为新的治疗进展提供机会。

3. 治疗

抗aβ被动免疫疗法的2期和3期临床试验结果表明，我们正在进入一个新的治疗时代，在这个时代，有可能减缓由AD引起的MCl和轻度痴呆患者的认知衰退。然而，与抗淀粉样蛋白抗体(导致淀粉样蛋白从大脑中移除)相关的相对较小的临床益处和安全性问题表明，对驱动神经变性的机制的进一步理解是有价值的。对于改善症状性AD患者的预后是必要的。在最近的大型3期研究中所有主要和次要终点的临床疗效，清楚地激发了将淀粉样斑块去除作为临床前AD预防策略的测试。针对Aβ下游或平行机制的其他治疗方法，如抗tau和抗炎策略，也有明确的理由-最近的生物学和病理学发现已经确定了疾病改变的新潜在治疗途径。

3.1 淀粉样蛋白

在过去的20年里，针对迟发型AD中淀粉样蛋白相关病理的治疗方法的临床试验，以及常染色体显性AD的二级预防试验，为Aβ作为治疗靶点的可行性提供了有价值的见解。与安慰剂治疗相比，抑制单体Aβ的产生在认知方面没有变化或恶，这可能是由于单体Aβ的生理作用，但更可能是由于分泌酶抑制的多个下游靶点不同于APP中的Aβ生成。

多种抗Aβ单克隆抗体-结合具有不同亲和关系的各种形式的可溶性和不可溶性Aβ物种-已经达到3期 (表1)。莱卡耐单抗用于MCI和轻度AD痴呆患者的Clarity AD试验是首个明确证明临床疗效的3期试验，在18个月后，临床痴呆评分-盒数(CDR-SB)的认知衰退减缓了27%，在多项认知和日常生活活动指标上减缓了25-40%。

表1 抗淀粉样蛋白被动免疫大规模临床试验总结

这些试验中对靶标接触和药效学的二次测量表明，最一致的临床益处出现在治疗开始后的18个月，并且与通过淀粉样蛋白PET阳性测量的脑淀粉样斑块负荷的去除有关。目前尚不清楚抗淀粉样蛋白抗体在轻度AD患者18个月时观察到的认知益处是否代表可实现的最大疾病改善水平，或者治疗组与安慰剂组之间的疾病进展差异是否会随着时间的推移而进一步扩大。目前还不清楚是否有必要延长治疗以保持患者的脑淀粉样蛋白水平较低，并获得持续的认知益处。因此，有必要进行控制良好的长期随访研究，以了解淀粉样蛋白去除对MCl和AD引起的轻度痴呆患者的最大疗效。

值得注意的是，目前结合和清除淀粉样斑块的抗淀粉样蛋白疗法也引起了安全性问题。经lecanemab治疗的患者在初始试验完成后发生脑出血，有3例死亡报告，其中一例与抗凝治疗有关，另一例与组织纤溶酶原激活剂治疗有关，这是抗淀粉样蛋白药物试验中的主要不良事件所有斑块都是大脑中的血管炎症和血管觉醒，称为淀粉样蛋白相关成像异常(ARIAs)，表现为水肿(ARIA-E)或出血(ARIA-H)或两者兼而有之。APOE ε4携带者的状态增加了ARIA的风险，其中纯合子APOE ε4携带者在抗淀粉样蛋白抗体治疗后发生ARIA的风险最大72.73。除了实质淀粉样斑块外，Aβ也可能沉积在大脑和轻脑膜的中小血管中，这被称为CAA。为了避免这种不良反应，未来的一种策略可能是针对淀粉样斑块的其他成分。

3.2 Tau

由于AD中神经原纤维缠结病理、神经元低代谢和变性之间存在很强的相关性，Tau是一个有吸引力的治疗靶点。已经提出了针对tau的多种作用机制，包括特异性去除病理性tau物种，降低tau的产生，通过微管稳定或抑制翻译后修饰来促进tau的生理功能。然而，迄今为止，还没有tau靶向疗法在临床前或早期AD中显示出明确的临床疗效。

对这些失败的一种可能的解释是无法减少神经元中有毒形式的tau的积累。这与抗tau单克隆抗体特别相关，其中可溶性形式的tau的靶标参与仅在细胞外空间(如CSF)中被明确显示。第一个进入临床的抗tau抗体使用了“pan tau”方法，靶向蛋白质N端的表位，理论上可以结合具有完整N端的所有形式的tau -包括非截短和非病理性tau物种，如果存在的话。然而，研究表明，人类脑脊液仅含有极少量的tau蛋白，这些蛋白含有关键的微管结合结构域，这些结构域存在于构成神经原纤维缠结的tau蛋白聚集形式中。下一代抗tau主动和被动免疫策略正在开发中，以靶向由翻译后修饰或位于微管结合区域的抗体表位定义的tau致病性形式。然而，目前尚不清楚被动给予患者的抗tau抗体是否只能靶向细胞外空间的病理tau物种，或者这些抗体是否也可以到达神经元细胞质而无需进一步修饰。

随着认知障碍的进展，tau蛋白的局部复制(而不是在大脑各区域之间扩散)推动了积累和神经原纤维缠结的形成。因此，与AHEAD二级预防试验中的抗淀粉样蛋白方法一样，有动机测试抗tau免疫策略是否能有效预防临床前AD中tau病理学的病理扩散，目前在显性遗传性阿尔茨海默病网络治疗单位预防试验中正在测试这种方法。但是抗tau抗体治疗是否以目前的形式有效尚不清楚，因为尚未确定“游离”细胞外tau的病理形式是否驱动tau扩散。

另一种测试tau蛋白在临床AD期间促进认知衰退进展程度的方法是全局降低tau蛋白表达，例如，使用反义寡核苷酸(ASOs)靶向并降解tau mrna转录物。在临床前小鼠模型中，靶向tau的ASO降低了tau蛋白水平并逆转了病理性tau沉积。一项1期研究证明了tau ASOs在人类中的安全性，总tau和pTau181的剂量依赖性减少，目前正在进行一项研究，以确定tau ASOs是否可以减缓MCl或轻度AD患者的认知能力下降。最近也有报道称，在接受tau ASOs治疗的少数个体中，通过tau PET扫描评估tau病理学有所下降。这项试验的结果以及未来几年测试多种针对tau的策略的结果将继续提高我们对tau作为AD治疗靶点的可行性的理解。

图3 淀粉样蛋白和tau蛋白以外的病理生理。左图中，老年大脑中存在多种共病，包括神经元内的蛋白质聚集、突触棘密度减少、脑血管功能受损、反应性、促炎性小胶质细胞和胶质细胞内脂滴积聚。淀粉样蛋白沉积存在于脑实质和脑血管(脑淀粉样血管病)。对，阿尔茨海默病大脑的独特特征是大脑新皮层区域的退化，通常是一种导致认知能力下降和痴呆的典型模式。在这些区域，神经斑块和tau神经原纤维缠结的存在是在衰老大脑的共同病理环境中发现的。在这种神经退行性环境中，先天免疫反应的反应细胞存在，外周免疫细胞浸润大脑。脑血管的完整性也受到损害，血脑屏障渗漏增加，包裹血管的周细胞变性。

3.3 神经炎症

在目前的阿尔茨海默病临床试验中，许多疾病改善疗法都试图针对神经炎症。由于单个细胞内免疫反应的动态性以及协调先天和适应性免疫反应的多种细胞类型之间的复杂通信，这些分子靶点具有挑战性。例如，单细胞转录组技术的进步揭示了对阿尔茨海默病病理有反应的小胶质细胞的异质群体。一个控制这些小胶质细胞状态的分子是TREM2, TREM2的激活可以根据AD的病理阶段减轻或加剧病理疾病机制。TREM2功能丧失变异作为迟发性AD的危险因素的鉴定为TREM2激动剂作为AD治疗提供了支持。与这一理论一致的是，临床前小鼠模型表明，TREM2促进了淀粉样斑块病理学周围的小胶质细胞激活和聚集，从而减少了神经性营养不良和淀粉样蛋白相关的tau蛋白的播种和扩散。然而，在tau介导的神经退行性变模型中，TREM2可以促进反应性小胶质细胞状态，从而驱动神经元损失[9798]和TREM2在各种动物模型中，激动剂既能改善也能加重AD相关病理。基于这些发现，激活TREM2可能是淀粉样蛋白积累定义的AD早期阶段的有效治疗策略，但尚不清楚当tau病理存在时，它是否在AD症状阶段可行。TREM2激动剂抗体在早期AD的临床试验已经进入2期，因此更多的数据将很快出现。

阿尔茨海默病的治疗策略寻求促进小胶质细胞对淀粉样蛋白病理的激活，这可能会因通常是促炎反应的信号级联的激活而进一步复杂化。因此，未来的治疗药物可能需要促进小胶质细胞Efferocytosis，这是一种专业吞噬细胞清除高细胞周转率组织中凋亡细胞的过程。与促炎吞噬途径相反，Efferocytosis途径本身具有抗炎和促进组织修复的作用。令人兴奋的是，最近的一份报告展示了一种通过在吞噬细胞上嵌合抗原受体表达来促进Efferocytosis的策略，这表明类似的策略可以用于靶向AD相关病变的清除。

另一个可能以TREM2依赖和TREM2不依赖的方式影响小胶质细胞对AD病理反应的治疗靶点是APOE。APOE在大脑中主要由星形胶质细胞表达，但也在反应性小胶质细胞和应激神经元中高度表达。APOE在星形胶质细胞和小胶质细胞中的表达影响小胶质细胞-星形胶质细胞的交叉对话，从而协调AD病理的先天免疫反应。从星形胶质细胞和神经元中选择性去除APOE可防止tau介导的神经退行性变小鼠模型中的神经元丢失，这种神经退行性变与小胶质细胞中疾病相关基因特征的减少相一致。

在治疗上，在神经退行性变发生前使用降低APOE的ASOs治疗可减少脑损伤模型中的神经元丢失和脑萎缩。虽然APOE在淀粉样蛋白沉积中起作用，但在已经有淀粉样蛋白沉积的成年动物中，ASO介导的APOE减少50%并不能减少淀粉样蛋白斑块的积累，尽管它确实减少了淀粉样蛋白相关的营养不良神经突。因此，旨在减少APOE表达的治疗策略可能在调节导致淀粉样蛋白和tau介导的神经变性的神经炎症反应中最有效。除了大脑中的神经胶质细胞外，多种外周免疫系统成分正在成为改变AD病理和改善当前AD治疗效果的药理学靶点。脑膜淋巴功能障碍加重了淀粉样蛋白沉积，血管内皮生长因子联合治疗小鼠以改善脑膜淋巴血管功能和引流(通过病毒介导的脑脊液表达)，提高了抗淀粉样蛋白抗体对淀粉样斑块的清除。轻脑膜巨噬细胞和血管周围巨噬细胞可以调节小胶质细胞对淀粉样蛋白病理的反，调节脑脊液血流动力学，促进脑蛋白清除。阻断脑实质中的适应性免疫反应——包括T细胞浸润以及这些细胞与小胶质细胞的相互作用——在tau介导的神经变性小鼠模型中阻止了神经变性。需要进一步了解控制t细胞-小胶质细胞串扰的分子机制，以了解如何治疗这些相互作用。

最后，在AD大脑中出现的免疫反应调节因子和治疗干预的可能目标是肠道微生物群。研究小组已经表明，肠道微生物组的操作可以减少小鼠模型中的淀粉样蛋白沉积，并且在tau介导的神经变性小鼠模型中，肠道细菌的缺失可能通过神经免疫机制强烈保护动物免受神经元丢。

总之，针对AD不同阶段的多细胞神经炎症通路有多种候选治疗方案。其中许多机制值得结合抗淀粉样蛋白疗法进行研究。

3.4 超越核心阿尔茨海默病病理学

最近的病理和生物学发现已经确定了与淀粉样蛋白、tau蛋白和神经炎症分离或结合的生物标志物开发和治疗靶点的额外机会(图3)。大脑中存在与衰老相关的多种共病理，可能影响AD的发病和进展。例子包括脑血管疾病、血管淀粉样蛋白s1-120和神经元内其他不溶性蛋白聚集病变的积累，如a-突触核蛋白聚集(称为路易小体)、TDP-43和TMEM106B22。这些病理与淀粉样蛋白和tau蛋白之间的相互作用尚不清楚，这些病理可能独立地导致认知能力下降并导致ad发展的异质性。反映特定病理的新出现的csf和血浆生物标志物应该被纳入当前AD生物标志物的纵向分析中。

尽管阿尔茨海默病的发病机制存在异质性，但在阿尔茨海默病的临床前和临床阶段，人们越来越认识到中枢神经系统几乎所有细胞类型之间的复杂相互作用。单细胞测序技术的进步已经确定了AD进展过程中不同细胞类型共享的功能失调途径，如炎症和免疫反应(如上所述)、蛋白质停滞、DNA损伤和细胞衰老、脂质代谢和代谢程序受损、脑血管损伤和逆转录途径。空间转录组学与组织病理学分析相结合的最新进展将继续完善AD连续体中不同细胞群对AD病理的分子特征和反应，并可能提高基于液体的生物标志物的特异性，以识别这些复杂的生物学变化。转录组学和染色质可及性等多路测序技术的进一步发展，有助于确定全基因组关联研究中发现的许多位点的功能作用，这些位点位于基因组的非编码区域。这些方法可能有助于确定新的治疗靶点，如顺式调节元件，其调节在阿尔茨海默病发病过程中导致细胞功能障碍的基因网络。

有趣的是，许多这些共同的功能失调的分子和细胞途径受到促进或降低AD风险的遗传和生活方式因素的影响，并且许多这些途径已成为其他疾病治疗或生活方式干预的目标。当有证据表明存在共同的机制时，用于其他适应症的治疗性化合物可与抗淀粉样蛋白或其他治疗药物联合用于AD患者的重新用途和测试。预防这些细胞功能障碍的生活方式干预(如体力活动或饮食改变以降低高血压和糖尿病风险)有助于估计可改变的风险因素可延迟高达40%的AD病例。与睡眠障碍相关的另一个生活方式因素是睡眠障碍，有很多机会可以改善睡眠。总之，我们对驱动AD发病机制的细胞反应的理解不断提高——从淀粉样蛋白积累的起始事件到临床AD——将有助于通过鉴定新的AD生物标志物、治疗靶点和生活方式干预来改进未来的治疗策略，以改变这种多细胞疾病的病理。

4. 总结

在基于液体的疾病病理生物标志物方面的突破以及lecanemab和donanemab的临床疗效的证明是AD领域期待已久的结果，代表了数千名科学家在过去30年的努力。然而，这些结果只是改变阿尔茨海默病临床护理的第一步。为全球5000万AD患者了解和实施疾病识别和治疗的最佳策略仍然存在重大挑战。

展望其他医学领域，肿瘤学领域为未来的阿尔茨海默病治疗提供了一个目标，在这个领域，对个体肿瘤生物学的深入分子理解与无数的治疗选择相结合，为基于精确医学的方法提供正确的药物或药物组合，在正确的时间为正确的人提供正确的药物。此外，临床阿尔茨海默病的诊断可能类似于晚期癌症的诊断，在晚期癌症中，晚期疾病通常代表着用现有治疗方案最大限度地改变疾病的“不归路”。如果这个类比是正确的，那么对于临床医生来说，优先处理症状和治疗选择，以提高老年痴呆症晚期的生活质量，将是很重要的。

总的来说，我们对了解影响阿尔茨海默病的细胞和分子机制的持续进展持乐观态度。组织标志物储存的发病机制发展反映了这些病理学，并且测试治疗效果的随机对照试验的结果将继续朝着预防和治疗AD的有效策略发展。

参考文献：Emerging diagnostics and therapeutics for Alzheimer disease.