World Psychiatry|精神疾病的潜在生物标志物：最新研究现状

精神病学领域由于缺乏强大、可靠和有效的生物标志物来帮助客观诊断患者并提供个性化的治疗建议而受到阻碍。在这里，我们回顾并批判性地评估了精神神经科学文献中最有希望的生物标志物的证据，这些生物标志物可用于自闭症谱系障碍、精神分裂症、焦虑症和创伤后应激障碍、重度抑郁症和双相情感障碍以及物质使用障碍。候选生物标志物包括各种神经影像学、遗传、分子和外周检测，目的是确定易感性或疾病的存在，并预测治疗反应或安全性。这篇综述强调了生物标志物验证过程中的一个关键空白。在过去的50年里，巨大的社会投资已经确定了许多候选的生物标志物。然而，迄今为止，这些测量中的绝大多数尚未被证明足够可靠、有效和有用，无法在临床上采用。现在是时候考虑战略投资是否可以打破这一僵局了，把重点放在数量有限的有希望的候选药物上，通过对特定指标的明确测试来推进这一进程。一些有希望用于确定测试的候选者包括N170信号，这是一种使用脑电图测量的与事件相关的脑电位，用于自闭症谱系障碍的亚群识别;纹状体静息状态功能磁共振成像(fMRI)测量，如纹状体连通性指数(SCI)和功能性纹状体异常(FSA)指数，用于预测精神分裂症的治疗反应;误差相关负性(error- related negative, ERN)是一种电生理指标，用于预测首次发作的广泛性焦虑障碍，静息状态和结构脑连接组测量用于预测社交焦虑障碍的治疗反应。替代形式的分类可能有助于概念化和测试潜在的生物标志物。需要开展协作，将遗传学和神经影像学以外的生物系统纳入其中，并且使用移动卫生工具在自然环境中在线远程获取选定的测量值可能会大大推进该领域的发展。为明确界定的目标应用设定具体基准，同时制定适当的筹资和伙伴机制也至关重要。最后，永远不要忘记，要使生物标志物具有可操作性，它需要在个体水平上具有临床预测性，并在临床环境中具有可行性。

在精神病学中寻找生物标志物的动机是需要客观的测量方法来告知诊断、预后和治疗选择。生物标志物的最终目的是改善对疾病的管理，以获得更好的结果，允许针对特定个体的基因、环境和生活方式进行预防和治疗干预(即精准医学方法)。

美国食品和药物管理局(FDA)根据其应用将生物标志物分类，其中一些可能会影响精神障碍的临床管理：a)易感性生物标志物，旨在估计疾病发展的可能性，这可能会为预防性干预测量的分配提供信息；b)预测性生物标志物，旨在估计经历治疗药物效应的可能性，从而可以为治疗选择提供信息；c)安全性生物标志物，旨在预测副作用，这可能通过预测不良耐受性进一步帮助治疗决策。

非侵入性生物标志物，例如那些基于磁共振成像(MRI)和脑电图(EEG)的生物标志物，对于开发个性化方法特别感兴趣。这不仅是因为它们与感兴趣的病理生理学相关，而且还因为它们有望在临床中扩展和采用-无论是现在还是不久的将来。精神疾病生物标志物的一般试金石是它们改变临床实践的能力。要实现这一目标，需要在其发展过程中采取几个步骤。第一阶段是确定一个特定的生物学测量可能适合解决的目标临床问题。生物标志物最有价值的目标应用是那些可以为“高风险、高回报”决策提供信息的应用。例如，针对决定开一种可能改变生命的药物，但也有严重的副作用(例如，氯氮平治疗精神分裂症)，可能优先于针对潜在益处或风险较小的决定。另一个相关的考虑因素是生物标志物可以在多大程度上优化决策，而不仅仅是临床数据。在这方面，在诊断性生物标志物不太可能推翻基于患者抱怨和临床表现的决定的情况下，诊断性生物标志物的临床信息可能较少。最后要考虑的是，生物标志物的价值必然会随着新的治疗选择而发展。例如，在能够预防这些结果的干预测量可用的情况下，转化为精神病或出现自闭症谱系障碍的易感性生物标志物将变得特别有价值。第二阶段是内部验证。在这个阶段，必须证明相关的生物标志物反映了感兴趣的潜在过程，而不是混淆或其他副现象。混杂因素可能包括人口统计学特征、疾病的慢性或严重程度、治疗、同时发生的精神和医疗状况、以及地点特征等。

也可能存在方法上的混淆，如头部运动伪影，这与疾病或精神病理特征本身(如冲动性)密不可分，因此不适合传统的统计协变。不幸的是，大多数正在开发的生物标志物未能通过内部验证步骤。第三阶段是外部验证。在这个阶段，必须证明生物标志物在独立于用于开发它的样品中具有足够的预测有效性。外部验证的一个关键障碍是过度拟合。这是指一个模型过度反映了数据集的特殊(嘈杂)特征，因此当应用于新数据时，它表现不佳。因此，生物标志物发展的这一阶段侧重于最小化过拟合和最大化通用性。它进一步侧重于考虑和管理诸如临床试验缺乏多样性、未能解释常见合并症或在疾病过程中潜在的进化生物学等问题。交叉验证和重新抽样等统计方法使人们可以在不将模型应用于独立样本的情况下测量模型的普遍性。然而，这并不能取代在不用于模型训练的完全独立样本中确认通用性的关键步骤。在外部验证阶段，最相关的性能指标不再属于显著的统计关联;相反，样本外判别或预测性能才是最重要的。常用的指标包括接收-操作曲线的曲线下面积(AUC)，以及时间-事件预测的风险比。AUC捕获真阳性和假阳性之间的权衡，较高的AUC值表明在没有过多假阳性的情况下识别真阳性的判别能力有所提高。作为一般参考，美国精神病学协会精神疾病神经影像学标志物工作组建议将AUC>0.8作为最低有用阈值。然而，被认为有用的东西可能至少部分地取决于环境因素，如可用的预测模型的性能和不准确预测的后果，或预期信息获得的价值。例如，虽然现有的自杀预防预测模型的准确性接近于0，但不正确的预测是灾难性的，因此，从个人和公共卫生的角度来看，即使是精确度的微小提高也可能是非常有价值的。作为外部验证的最后一步，训练模型的校准可用于评估和必要时微调整个结果概率范围内的预测性能。

第四个也是最后一个阶段需要证明临床效用。在这一阶段，生物标志物将不得不展示出相对于现有临床决策工具的外周价值。它们还必须是可扩展的，并最终具有成本效益。这可能包括与当前预测方法的模型比较，例如专家对相关结果的预测或临床判断，以及机会水平预测。然而，再一次，临床效用的指定可能部分取决于环境。对于风险特别高的结果(例如，自杀、药物过量、转化为精神病)，与现状相比，昂贵和/或不太准确的新生物标志物仍可能提供较高的临床价值，如果它们能够防止灾难性结果的发生，特别是如果它们是该结果的近端预测因子，则最终可能具有成本效益。

本文的目的是描述和讨论候选的生物标志物-包括基因，分子，神经影像学和/或外围检测，如有必要-自闭症谱系障碍(ASD)；精神分裂症谱系障碍(为简单起见，以下简称精神分裂症)；焦虑症和创伤后应激障碍(PTSD)；情绪障碍，包括重度抑郁症(MDD)和双相情感障碍(BD)；以及物质使用障碍(SUDs)。认识到所有潜在生物标志物的清单可能是压倒性的，缺乏一致性，我们没有提供迄今为止已提出或评估的每种疾病候选生物标志物的详尽清单。相反，我们只列出并批判性地评估我们认为在该领域特别有前途的选定生物标志物的证据。

生物标记物的开发通常可以看作是一个类似于药物开发的循序渐进的过程。对于某些适应症，本文回顾的生物标志物在开发中走得更远，更接近临床可操作;对于其他适应症，重点是生物标志物，这些生物标志物处于早期开发阶段，但一旦得到验证，就被视为具有巨大的突破性进展潜力。我们在每个部分的结尾都简要总结了所回顾的文献，以及我们认为特别有希望的(如果适用的话)的简短列表。这些特别有前途的生物标志物可以优先用于未来的大规模、高强度的研究，这些研究反过来可以提供特定生物标志物最终成功或失败的明确证据。

1. 自闭症谱系障碍的生物标志物

自1943年L. Kanner首次描述自闭症以来，生物标记一直是自闭症研究的焦点，他注意到11个儿童中有5个头大。随着时间的推移，对ASD生物标志物的研究范围从粗略的头部大小测量到大脑的纵向成像，再到整个基因组的测序。

像所有的精神病诊断一样，自闭症谱系障碍描述的是个体的共同行为特征，而不是一种具有统一病理生理学的“疾病”。ASD涵盖了广泛的功能和损害:一些患者需要终身1:1的护理，而另一些患者则是成功的专业人士和父母。然而，与这里回顾的其他诊断类别不同，ASD是一种出现在儿童早期的发育障碍，识别预测发病的生物标志物的时间较少，其纵向结果通常以年为单位，而不是以周到月为单位。此外，缺乏针对自闭症核心症状的治疗方法——行为干预显示主要对智商或语言有益，药物主要治疗躁动或多动等相关症状。

迄今为止研究的ASD生物标志物主要对应于本综述中其他地方讨论的易感性生物标志物，而不是预测性或安全性生物标志物。有些被描述为分层或分型生物标志物，因为它们试图将ASD解析为具有共同特征的亚组。真正统一的生物学有望在与ASD相关的单个基因水平上实现，但外周或基于大脑的生物标志物可能会识别出更大的亚群，这可能会预测预后或治疗反应。这些方法中的每一种都有一些指向未来效用的新数据，但迄今为止，只有基因检测在临床中经常使用。

请注意，在本节中，我们努力认识到自闭症群体中许多人对第一语言身份(“自闭症患者”)的强烈偏好，而不是对第一语言身份(“ASD患者”)的偏好，除非是指ASD的DSM诊断。这与其他精神障碍形成对比，如SUDs，建议避免用一个人的疾病来给他/她贴上标签。

1.1 遗传生物标志物

与其他DSM诊断相比，更多的基因与ASD有关。大多数基因变异不是从父母任何一方遗传的，而是从头突变。这些包括单核苷酸变异(snv)和破坏单个基因功能的小插入或缺失(indels)，迄今为止总共涉及100多个基因。新生拷贝数变异(cnv)也与ASD有关，其中大多数基因删除或复制多个基因24。新出现的数据还指出，罕见的遗传性snv和cnv会导致ASD风险。总的来说，在大约15%的自闭症个体中发现了罕见的与自闭症相关的snv和cnv，尽管没有任何一种变异在超过1%的个体中被发现。

1.2 外周生物标志物

从1961年首次描述血清素水平升高或高血清素血症开始。据报道，在ASD血液、唾液和粪便样本中发现了许多外周结果，包括FDA批准使用的测试，但这些都没有得到充分的发展，不能保证在临床中使用。在许多情况下，对外周生物标志物的研究主要集中在寻找与ASD大脑或行为特征的对应关系，而不一定为生物标志物的临床应用建立一个明确的目标，例如预测诊断或对治疗的反应。血清素系统为ASD的外周生物标志物研究提供了一个有指导意义的例子。

1.3 中枢神经系统生物标志物

自从神经影像学出现以来，研究人员一直在寻找自闭症谱系障碍的大脑特征。在过去的三十年里，许多研究都集中在通过各种指标和技术量化的潜在的基于大脑的生物标志物上。其中包括作为脑大小代表的头部大小，描述脑结构形态的结构MRI (sMRI)，阐明脑功能的功能MRI (fMRI)和脑电图，以及作为脑神经化学测量的脑脊液(CSF)取样。

1.4 小结

ASD中生物标志物的发展很少有系统的，但一些潜在的生物标志物为未来的研究带来了希望。现在建议对每一个被诊断为自闭症谱系障碍的孩子进行基因检测，发现遗传综合征通常可以解释孩子的大部分风险，但并不是自闭症谱系障碍所特有的。一些外周发现可以很好地重复，但大多数没有前瞻性评估，也没有临床应用的充分测试。基于大脑的标记显示出对个体进行亚分组的希望，并且在婴儿兄弟姐妹研究中有一些初步证据表明，纵向神经成像可以在ASD诊断之前提供神经特征。诊断后，EEG/ERP N170信号作为一种生物标志物进行了最严格的测试，有望识别ASD内的亚群，并有可能作为治疗反应的指标。最后，跨域信号支持进一步研究基于血清素和抗利尿激素的生物标志物与亚组或靶向治疗反应的关系。

2. 精神分裂症生物标志物

精神分裂症生物标志物的具体相关性在于与这种疾病相关的巨大负担，以及临床决策的试验和错误方法的昂贵后果。有效治疗的延误，包括反复失败的试验，不必要地延长了社会损害和个人痛苦，并可能增加对自己或他人的危险。此外，多次失败的试验可能会削弱治疗的参与性，而精神分裂症患者的参与性通常已经很弱了，尤其是在疾病的早期阶段。

精神分裂症是继抑郁症之后对个性化生物标志物方法研究最多的精神病学诊断。最近的论文对这种疾病的生物标志物进行了广泛的概述，包括药物开发的靶生物标志物和病理生理询问的诊断生物标志物。本节将主要关注候选神经成像生物标志物，这些生物标志物由于能够在个体-受试者水平上进行样本外预测(即，在群体水平上进行样本外统计关联)而显示出最终临床应用的潜力。讨论的主题包括预测转化为精神病，治疗反应，治疗停药和复发风险等。然而，我们将在预测性能尚未评估的相关潜在应用的情况下做出例外。在这种情况下，我们将讨论统计关联作为生物标志物发展的初步阶段的例子.

2.1 转化为精神病的易感性生物标志物

易感性生物标志物在个体水平上估计转化为精神病的风险在许多方面都非常有用。他们可以指出哪些临床精神病高风险(CHR)的受试者最有可能发展为全面的精神障碍，这可以激励尽早开始可用的治疗，以减少未治疗精神病的持续时间及其相关影响。与这些生物标志物相关的预后也具有内在价值，可以帮助患者和家属做好准备，了解慢性和预后方面的预期情况。最后，易感性生物标记物可以促进新的疾病调节剂的个性化治疗选择。

2.2 精神病并发症的易感性生物标志物

如果易感性生物标志物能够预测精神分裂症过程中并发症的发展，那么它们在临床上可能是有用的。一个例子是对暴力和/或自残行为的预测，精神分裂症患者有这种风险。一些使用临床信息的模型已经显示出公平的样本内关联，但它们的普遍性需要评估。神经影像学研究也同样显示了某些结构和功能特征与危险行为的关联，在某些情况下，这些神经影像学指标与临床变量一起进行了研究。这一领域需要进一步的生物标志物开发。

2.3 治疗反应的预测性生物标志物

2.3.1 急性精神错乱

大约20% - 30%的个体可能患有治疗难治性精神分裂症，对于这些患者，氯氮平是唯一被批准的药物。尽管氯氮平明显优于其他抗精神病药物，但它的反应率接近40%，并有可能危及生命的副作用。因此，对于那些可能表现出治疗耐药性和可能从氯氮平获益最多的患者，加速氯氮平治疗代表了预测性生物标志物的相关目标。更广泛地说，随着更多具有不同作用机制的治疗方法(如胆碱能药物)的出现，治疗反应的生物标志物可以进一步帮助个性化治疗选择。

2.3.2 精神病复发

精神分裂症的另一个主要问题是复发的频率和负担，强调了对这一重要临床结果的预测性生物标志物的需求。大约80%的精神分裂症患者在整个病程中至少会复发一次，其中许多患者会多次复发。复发与对自己或他人的潜在危险增加有关，也与药物的累积减少有关。

2.3.3 认知异常

尽管迄今为止大多数生物标志物都旨在预测和干预精神分裂症的阳性症状，但最近人们对开发用于干预认知功能障碍的预测性生物标志物产生了兴趣。基于其良好的测试-重测信度以及其缺陷与精神分裂症认知功能障碍之间的关系，MMN已为此目的进行了研究。

2.3.4 其他结果

成功开发生物标志物的一个关键方面是在现实世界中实施。例如，脊髓损伤与住院时间有关，说明了它在现实世界临床环境中的潜在影响。其他早期的例子包括一项基于海马亚区体积预测治疗中断的研究，该研究报告称，齿状回体积预测治疗脱离的AUC为0.75。然而，由于实际应用必须遵循生物标志物开发管道中的其他必要步骤，大多数候选生物标志物尚未准备好在实际临床环境中进行测试。

2.4 药物副作用的预测性生物标志物

治疗副作用的预测虽然非常重要，但可能是精神分裂症神经生理生物标志物最具挑战性的目标之一。这是因为一些副作用可能部分是由非神经机制引起的(例如，非典型抗精神病药物调节胰岛素对脂肪细胞的作用，而一些最严重的副作用，如抗精神病药物恶性综合征，则相对罕见。

2.5 小结

最近的努力正在推进精神分裂症生物标志物的开发，特别是在预测高危个体转化为精神病和预测急性精神病治疗反应的临床相关领域。

在转化预测领域，我们已经讨论了结合sMRI和临床信息(在某些情况下还有遗传和其他数据)的验证良好的多模态算法的例子，这些算法已经达到了生物标志物开发管道外部验证的第三阶段。在治疗反应预测领域，我们也相当好地讨论了开发的候选生物标志物，主要是基于纹状体静息状态的fMRI (FSA和SCI)，它们在外部样本中显示出不同程度的可泛化性。

虽然所有被审查的候选生物标志物都没有建立临床效用，这是生物标志物开发的第四个也是最后一个阶段，需要纳入临床实践，但突出的候选生物标志物是乐观的原因。对于这些最有希望的候选药物，建议由独立小组或通过大规模国际研究进行明确的外部有效性证明，然后进行临床实用性证明。投资于这些研究，特别是那些使用相对容易获得的措施(例如，sMRI, PRS，静息状态fMRI)用于临床可操作适应症(例如，转换和治疗-反应预测)的研究似乎是合理的，因为有支持性证据和对临床实践的高潜在影响。进一步开发具有降低成本和诊断负担能力的多模态顺序算法工作流似乎也是未来工作的一个富有成效的领域。最后，由于不能保证这些突出的候选生物标志物将显示临床效用，因此目前处于早期阶段的其他可靠，广泛可及且动机良好的措施(例如EEG MMN和神经黑色素敏感的MRI)的开发仍然是必要的。

一种潜在的遗传生物标志物是来自精神分裂症最新GWAS的PRS，它可以指示个体之间责任的实质性差异。与PRS最低百分位相比，PRS最高百分位患精神分裂症的比值比为39 (95% CI: 29—53)。然而，PRS作为诊断性生物标志物的临床应用是有限的，因为受试者工作特征曲线(AUROC)下的中位数面积仅为0.72，这意味着所解释的责任不足以预测一般人群的诊断。

3. 焦虑的生物标志物

焦虑症——包括特定恐惧症、社交焦虑症、广场恐惧症、恐慌症、广泛性焦虑症(GAD)、分离焦虑症和选择性缄默症——是最常见的精神障碍，12个月的患病率为10- 14%。这些疾病造成了巨大的社会经济负担，以及巨大的直接和间接卫生保健费用。它们彼此之间也有高度的共病性，并且与抑郁症和SUDs共病的风险增加。认知行为心理疗法(CBT)和各种精神药物已被证明对焦虑症有效，但只有一半到三分之二的病例达到治疗效果。因此，这些疾病通常遵循慢性病程，复发率高(32.1%)，甚至可能在9年随访时表现出稳定的治疗耐药性(8.6%)。鉴于这种高负担和有限的治疗效果，识别有效的焦虑症生物标志物至关重要。已经确定了可能作为发病机制或心理治疗或药物治疗反应的生物标志物的多种生物学机制。下面列出了基于遗传、神经影像学、神经化学、神经生理和/或神经认知分析的精选结果，这些结果可能会导致具有额外验证的生物标志物。

3.1 敏感生物标记物

3.1.1 遗传学

候选基因研究发现，COMT (rs4680, G [val]等位基因)、NPSR1 (rs324981, T等位基因)、TPH1 (rs1800532, AA基因型)、HTR2A (rs6313, T等位基因)和MAOA (uVNTR，长等位基因)基因变异与惊恐障碍的发病关系最为一致。OXTR(如rs2254298 GG基因型)、SLC6A4 (5- HTTLPR，短[s]等位基因)、MAOA (uVNTR，长等位基因)和HTR1A (rs6295, G等位基因)基因变异与其他焦虑表型最一致。然而，由于复制在很大程度上是难以捉摸的，候选基因研究大多让位于GWAS，这是一种更强大、更公正的方法。

3.1.2 影像学

许多结构和任务相关的fMRI, PET, SPECT和MRS研究已经在焦虑症中进行了。结构研究在区域或方向性方面没有提供一致的结果。在功能研究中，在“恐惧网络”中观察到，带有焦虑或恐惧内容的文字或图片会引起大脑活动的改变。这包括眼窝额叶、背外侧、背内侧和腹外侧前额叶皮层中抑制性控制相关活动的增加和减少，以及杏仁核、脑岛、前扣带皮层、终纹床核和纹状体等边缘结构活动的增加。BNST可能涉及持续性焦虑而非阶段性焦虑。

3.1.3 心理生理分析和挑战

一般来说，基于“恐惧”的疾病通常以对显著威胁刺激的生理反应增强为特征，如皮肤电导反应、恐惧增强惊吓、瞳孔测量、皮质醇、α淀粉酶或心率变异性。相比之下，“焦虑”相关的疾病通常以生理反应迟钝为特征，使用相同的分析方法202。这是一个潜在的值得注意的分离，为这些生物测量可能至少部分特定于疾病并发展为潜在的生物标志物的概念提供了一些支持。

3.2 小结

迄今为止，大多数研究都未能确定焦虑症发病机制或治疗反应的有效生物标志物。只有少数研究实际评估了敏感性、特异性或阳性/阴性预测值，并且具有潜在的可操作性。例如，ERN在预测未来广泛性焦虑症方面显示出适度的总体准确性，AUC为0.60，但ERN的显著升高提供了相当多的风险信息，并预测了高于临床危险因素的发病。值得注意的是，由于脑电图可以广泛应用于临床实践，并且ERN标记可以通过注意偏倚修正训练而具有可塑性，因此这可能是一种有希望和实用的广泛性焦虑症风险标记。

一些基于任务的MRI结果也显示出令人满意的治疗反应预测。基于连接组神经成像方法的生物标志物(静息状态fMRI，弥散MRI)可能比激活映射标记提供一些额外的优势，因为基于连接组的测量可以在不同设置下更一致和可靠地获得，不受任务表现混杂因素的影响，甚至可以在婴儿中进行。然而，应该指出的是，基于MRI的生物标志物最终可能比基于神经生理学的标志物在临床上更不可行，因为fMRI技术和分析专业知识目前很昂贵，通常只在大型学术医疗中心提供。除上述少数例外情况外，大多数研究报告的结果仅仅是相关性或关联性水平，并没有评估敏感性、特异性或阳性/阴性预测值。根据生物标记物发现标准，目前提出的焦虑障碍发病机制和治疗标记物仍停留在第1阶段(“目标识别”)，并没有明确排除混杂因素，如压力、共病、体育活动和/或精神药物(第2阶段，“内部验证”)。目前大多数现有的研究结果还需要在独立于发现样本的验证样本中进行复制(阶段3，“外部验证”)，并等待在试验中验证“临床实用性”(阶段4)。因此，它们的潜力仍然不清楚。

4. 创伤后应激障碍的生物标志物

关于创伤后应激障碍的生物标志物的独特文献已经发展起来。这项研究经常对创伤后应激进行操作，在诸如PTSD检查表(PCL- 5)的测量中进行连续得分。治疗PTSD最成熟的药物疗法是ssri类药物，但它们的疗效有限。因此，PTSD研究的重点是开发易感性和诊断性生物标志物。

4.1 遗传学

GWAS显示个体遗传多态性对PTSD的影响非常小。例如，在迄今为止最大的GWAS(48,221名PTSD患者和217,223名非PTSD患者)中，顶级单核苷酸多态性(SNP)的效应大小微不足道(优势比，OR=1.06)。然而，结合数十万个snp效应的PRS显示出有意义的效应，尽管影响不大。最强的PRS在r=处相关。PTSD检查表DSM- 5 (PCL- 5)评分。这个估计可能是乐观的，因为它是使用内部复制进行评估的。其他研究观察到的效应大小为r=.10到r=。16在独立样本中使用此PRS的早期版本。

4.2 影像学

许多神经影像学研究已经调查了创伤后应激障碍的潜在生物标志物，但由于样本量小，研究结果不一。荟萃分析显示，创伤后应激障碍与海马、杏仁核和总脑容量较小以及胼胝体结构连通性较低有明确的联系。很少有研究考察了其他地区，这使得关于它们的结论不那么可靠。此外，荟萃分析容易受到发表偏倚的影响(例如，初步研究只报告了发现显著影响的地区)。

4.3 小结

PTSD的PRS已经通过了生物标志物开发的前三个阶段。这是一种可靠且无创的易感性信息测量方法。然而，它与创伤后应激障碍的联系太弱，无法在临床上发挥作用。即使PRS的性能随着发现样本量的增加而提高，它也不太可能达到临床应用所需的水平。然而，当结合临床和人口危险因素时，它可能是有用的。其他潜在的生物标志物需要严格的复制和仔细的混淆控制。此外，它们与创伤后应激障碍的联系相当薄弱。需要整合整个大脑、甲基组、转录组和蛋白质组的数据，以提高效应大小和可复制性。然而，这种方法需要非常大的样本量。

5. 情绪障碍生物标志物

情绪障碍(MDD和BD)是最常见和最昂贵的疾病，因此开发临床可操作的生物标志物是一个关键的研究和治疗目标。在20世纪70年代和80年代，早期的生物标志物研究主要集中在尿中各种儿茶酚胺代谢物的水平、血小板单胺氧化酶活性的测量和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能上，但结果不确定。

早在20世纪50年代，气体脑电图等神经成像方法就被使用了，而结构成像方法在20世纪80年代被越来越多地采用，试图确定患有情绪障碍的个体大脑的主要结构和体积差异。在过去的20年里，随着新的微创MRI和MRS技术的引入，神经成像在情绪障碍中的应用急剧增加，这些技术允许进行结构、功能和神经化学研究。这些新出现的模式与新的病理生理学和治疗概念相结合，如神经炎症病理学，神经代谢对行为障碍的贡献，基于环路/网络的疾病，以及神经可塑性增强治疗。精神病学遗传学领域也利用技术和概念上的进步来进行更大规模的研究，旨在确定遗传变异对疾病风险和治疗反应的影响。然而，尽管几十年来的工作试图确定临床有意义的诊断工具和程序，但在开发有意义的帮助诊断，预后或个性化治疗选择情绪障碍的生物标志物方面进展有限。下面，我们将概述当前的知识状态。

5.1 易感性生物标志物

5.1.1 遗传学

明确的流行病学证据支持了遗传因素对情绪障碍的影响，例如苏格兰家庭健康研究中发现的MDD的中等水平遗传贡献，以及BD的遗传率估计约为70- 90%，这为确定情绪障碍的遗传生物标志物提供了希望。然而，鉴定这些疾病的特定遗传因素已被证明极具挑战性。

5.1.2 影像学

许多与情绪障碍易感性相关的神经成像工作似乎与压力对中枢神经系统的影响相似。对情绪障碍相关结构的大型meta分析显示，通常与应激反应相关的区域(包括海马体和额叶)体积减少。

5.1.3 外周生物标志物

多年来，无数的外围测量方法试图捕捉单胺能神经递质功能，但在修改诊断或治疗方法方面没有成功。然而，最近发展的代谢组学方法允许随着时间的推移对大量代谢物进行动态测量。这些研究的荟萃分析发现了几种与情绪障碍相关的代谢异常，包括重度抑郁症患者色氨酸、犬尿氨酸和犬尿氨酸水平降低，谷氨酸水平升高。这些数据的通路和网络分析表明氨基酸和脂质代谢紊乱，特别是色氨酸-犬尿氨酸通路和脂肪酸代谢紊乱。总的来说，这些发现支持了几个病理生理过程的参与，包括细胞信号系统，细胞膜成分，各种神经递质系统，激素调节，昼夜节律和睡眠调节，以及炎症和免疫因素。然而，到目前为止，没有特定的异常可以与临床有意义的差异相关联。

5.2 治疗响应预测

传统上，情绪障碍治疗反应的最佳预测因素包括人口统计学和临床定义的因素，如年龄、疾病的严重程度和持续时间、合并症的数量，以及是否存在精神病或混合特征。然而，在过去的十年中，一些旨在确定治疗反应的生物学预测因子的大规模努力已经实施。预测抑郁症优化治疗的国际研究(iSPOT—D)，抑郁症个体和联合治疗缓解的预测因子(Predict)，以及基于基因组的抑郁症治疗药物(GENDEP)研究都使用大样本量来研究和确定抑郁症治疗反应的可能生物标志物。

5.3 小结

在MDD和BD中已经提出了许多生物标志物，包括大规模计划在内的多项研究已经确定了未来验证的潜在候选物。迄今为止取得的有限成果背后有几个原因。其中包括情绪障碍诊断的极端异质性，有限的治疗选择，对生物标志物如何实际反映病理生理状态的不完全理解，以及特定的技术限制和个体模式的成本。神经成像模式，特别是那些基于新兴的光谱学方法，可能有希望改善预测。然而，目前，将MDD或BD的这些发现与其他精神障碍(如精神分裂症)的类似效果区分开来仍然是一个挑战，部分原因可能是成像测量捕获了广义的“压力”表型，而不是疾病的特异性特征。使用外周生物标志物(如神经营养因子以及免疫功能和炎症标志物)也面临着类似的敏感性和特异性挑战。未来的研究可能旨在将这些措施与新兴方法相结合，例如与昼夜节律相关的方法，这些方法可能具有从生物学和行为上区分重度抑郁症和双相障碍的能力。获取可用标记的组合也可能有用，潜在地提供补充信息，同时减少干扰和损害内部验证工作的替代解释。未来的研究还需要继续揭示情绪障碍预测的巨大异质性，这可能取决于性别和早期童年逆境等因素。

6. 物质使用障碍的生物标志物

在精神疾病中，SUD的独特之处在于，在使用相关功能障碍的背景下，潜在成瘾性药物的存在为疾病提供了生物学证据。然而，除了个体生物体液中药物的存在之外，SUD反映了重复的、强迫性物质使用模式，这种模式是由生物药物效应、遗传易感性、早期生活经历、外部压力源以及中枢和周围神经系统适应之间复杂的(尚不清楚的)相互作用介导的。据估计，使用药物的人中只有七分之一会发展为使用障碍，而这一估计因使用的药物而异。考虑到稳定的使用和有限的不良后果可能描述了大量的物质使用个体，确定哪些易感个体最终过渡到完全的SUD是至关重要的。

此外，在被诊断患有SUD的患者中，存在巨大的治疗差距。流行病学数据表明，20个被归类为需要治疗SUD的个体中有19个认为他们不需要治疗，而且这种低治疗需求的感知往往会持续一段时间。多种因素可能导致这种低认知，包括与药物使用相关的功能障碍的体征/症状最小化，对污名化的恐惧，以及可能影响洞察力的神经认知障碍。因此，开发和验证生物标志物是至关重要的，这些标志物可以帮助预测谁更有可能参与并成功治疗。

由于几个原因，神经影像学领域在寻找SUDs的生物标志物方面吸引了最大的关注。首先，现在已经确定的与物质相关的脑回路变化包括:a)执行控制的中断，其基础是前额叶-皮层下处理的失调;b)跨越皮层下和皮层结构的物质相关刺激的显著性处理的增加。其次，神经影像学可用于整合物质效应的机制模型(例如，通过转运体增加多巴胺能张力或细胞内多巴胺的囊泡来源)与大脑系统对重复使用的适应性(例如，通过PET测量多巴胺受体可用性和释放降低)，这是成瘾文献中一些最可靠的发现。第三，一些研究支持这样一种观点，即神经成像分析中的个体差异可能具有足够的效应大小，可用于预测目的。另一方面，一些研究清楚地表明，大脑和行为之间存在有限的联系，即使是大规模的研究也表明，精神病理与大脑结构或功能特征之间只有适度的联系。尽管存在这些挑战和不确定性，一些研究已经成功地使用神经成像标记来预测重要的物质使用结果。

6.1 过渡到有问题使用的易感性生物标志物

在一项大型队列研究中，从青春期早期到青春期中期从不饮酒到频繁饮酒的转变可以通过奖励结果中内侧眶额皮质的钝化活动来预测。同样，在青少年中，结构特征——如更大的扣带回——可以预测3年后对有问题的使用的恢复能力。在对44项预测青少年物质使用的纵向神经行为研究的回顾中，物质使用的功能脆弱性标记(即预测随后物质使用的标记)包括在奖励反馈和风险评估期间前额叶和腹侧纹状体区域的fMRI激活增加，以及在工作记忆期间额-顶叶低激活。在反应抑制过程中，神经模式的改变和结构标记的差异，包括额顶叶和杏仁核体积的减少和腹侧纹状体体积的增加，也被观察到。

6.2 复发和戒断的预测性生物标志物

在已经符合SUD标准的个体中，生物标志物开发的另一个重要目标是预测复发与戒断。一段时间以来，药物使用复发的预测一直是SUD研究中生物标志物开发的主要焦点，一些研究人员对各种生物或行为测量的个体差异提供预测信息的发现很感兴趣，尽管人们越来越认识到这些结果只是许多可能的临床相关测量的一小部分。而且目前还缺乏一种利用互补结果进行预测的综合方法。

6.3 小结

成瘾生物标志物的开发一直受到多种困难的阻碍。首先，由于这一领域仍处于成熟阶段，研究设计在很大程度上局限于病例对照或纵向随访方法，甚至大多数预测药物使用结果的纵向研究也没有提供额外的数据或方法来证实测量的预测价值。随机干预试验，如直接调节成瘾相关神经特征的神经刺激方法407，对于检验这些标记物的效用具有重要的前瞻性意义。

其次，成瘾是指强迫性地使用不同种类的物质，尽管这些物质通常作用于一个很大程度上共同的最终神经基质，但它们在作用机制和治疗方法上存在根本差异——即使是不同种类的“兴奋剂”，包括可卡因和甲基苯丙胺。这种物质的异质性也使寻找成瘾的遗传生物标志物变得复杂。例如，多达38%的阿片类药物成瘾变异可能是由于阿片类药物特有的遗传因素(即与其他物质不同)。

第三，根据一个人目前的成瘾轨迹，不同的生物标志物可能更合适。例如，大量的临床前工作表明，最初的药物服用可能主要由腹侧纹状体(“奖励”)途径介导，而后期成瘾可能主要由背侧纹状体(“习惯”)途径介导，一些人类神经影像学工作也揭示了类似的结果模式。

第四，可以说比其他精神疾病更重要的是，环境暴露是重要的，因为如果一个人从不尝试某种特定的物质，他/她就永远不会上瘾。作为一个说明性的例子，估计表明，多达62%的大麻滥用差异与大麻起始相同，突出了物质可获得性对最终成瘾表型的重要性。应该指出的是，一个例外的反例是酒精脱氢酶基因，它可以防止酒精消耗和酒精依赖。

第五，SUD并不是孤立存在的，而是经常与其他行为和心理健康状况共同发生，这些行为和心理健康状况可能对各种生物标志物产生深远影响。例如，大多数关于SUD的临床研究都必须考虑到一些常见的精神疾病共病，如抑郁症或创伤后应激障碍。这些限制不利于利用潜在的可获得的、可扩展的和负担得起的——但很大程度上是非特异性的——生物标志物，如基于基因或血液的测量，因为这些非特异性的测定可能难以从机制上解释。在这方面，最近的研究表明，细胞外囊泡相关的miR- 29a- 3p在甲基苯丙胺使用障碍中起着至关重要的作用，可能被用作检测慢性炎症和突触损伤的潜在血液生物标志物。然而，基于血液的测量表明物质引起的代谢或炎症变化可能还受到不良生活方式(如缺乏运动、不良饮食和睡眠中断)和其他精神健康状况(如共病性情绪或焦虑症)的影响，因此特异性仍然值得关注。然而，与血糖或血红蛋白A1c测量不同，物质使用严重程度的客观标记可能有助于促进(临床医生)治疗需求和(患者)治疗接受度的评估，并且如果可以设计出适当的生物标记物并确认其有效性，则可能是寻找SUD生物标记物的容易实现的目标。

7. 一般性讨论和建议

对预测ASD、精神分裂症、焦虑症和PTSD、重度抑郁症和双相障碍以及SUD的诊断和治疗反应性的候选生物标志物的回顾，包括遗传、分子、神经影像学和/或外周表型，表明大多数生物标志物尚处于开发和验证的早期阶段，因此，对其临床应用的评估还为时过早。

鉴于精神障碍的诸多挑战，生物标志物发展的不成熟状态并不令人惊讶。需要克服的最基本的挑战之一是，迄今为止的精神病学研究大多依赖于病例对照设计，在慢性疾病患者和健康参与者之间进行对比行为和/或生物分析。这甚至适用于像ENIGMA这样的大型成像数据集和类似的联盟。这样的联盟对于总结统计上强有力的群体差异和患者与对照组之间的关联一直很重要，而且可能会继续很重要，并且有能力阐明新的大脑行为发现，否则这些发现可能仍然是隐藏的。然而，从病例对照研究中建立的联盟数据不太可能为FDA理解的相关临床适应症提供临床适用的生物标志物，因为组成病例对照研究本身通常缺乏可操作的生物标志物靶标(即，不是诊断，而是易感性或治疗反应)。

我们的观点是，研究应该从一开始就设计为其指定的最终目标，即在适合该适应症的人群中开发特定适应症的生物标志物(例如，用于转化的CHR，用于预测SUD发展的药物幼稚青少年，用于预测急性未用药的精神病患者对一线治疗的反应)。通过这种方式，精神病学作为一个领域可以开始摆脱依赖非特定大数据方法的大型研究，转而以一种更类似于药物开发的方式，为特定目标设计一个管道。例如，青少年大脑和认知发展(ABCD)研究有可能推动关于SUD易感性的新的生物标志物知识。PRONIA联盟有潜力推进精神病CHR的生物标志物开发。即便如此，生物标志物的开发也不一定需要大量的数据集;较小的研究就足够了，只要一个特定的生物标志物对其指示产生足够高的区分准确性。

精神病学生物标志物发展的另一个基本挑战是疾病本身的异质性。精神疾病的诊断标准仍然依赖于症状和体征的组合，即使他们表现出非常不同的疾病表现，也可以将患者分组。例如，大约有1500种症状组合可导致MDD的诊断。因此，我们研究的个体群体必然是异质的，开发生物标志物的样本可能不能代表符合特定诊断标准的更大患者群体。新的诊断和分类系统更加定量和/或以生物学为基础，可能在某种程度上有助于解决这一问题，但阻碍进步的一个根本障碍是我们对人脑的了解不足，这可能只有通过从根本上提高测量精度的新技术才能完全解决。此外，生物标记物仍然会受到潜在的混淆——包括药物状况、年龄和性别等——这将威胁到内部有效性。特别是对于神经成像，有更多的因素需要考虑，比如来自处理管道的可变性。

尽管存在这些巨大的挑战，一些策略和建议——无论是单独考虑还是联合考虑——可能会提高在寻找精神疾病发病机制、治疗反应和安全性的生物标志物方面的敏感性和特异性。首先，需要充分支持的协作(epi)遗传学研究，涉及临床过程和治疗反应的深度表型患者的大型样本，从而允许结合多环境评分产生多(epi)基因风险。PRS已经为许多形式的精神病理学开发，但必须随着更多GWAS数据的可用性而继续更新和完善;其他精神病理学也将同样受益于PRS和相关工具的创建和验证。合作还将进一步允许包括遗传学和神经影像学以外的生物系统，如蛋白质组学、代谢组学或血液转录组学，以及潜在地将部分或全部这些标记整合在一个多模式框架中，以提高个性化和预测。

其次，如上所述，分类和诊断的替代形式可能有助于概念化和测试潜在的生物标志物。这包括对中间表型的研究，这些表型与疾病有关，但定义更狭窄，并且假定更接近潜在的神经生物学机制(例如，对于焦虑症，研究领域标准“负价系统”特征)。

第三，为了评估疾病的纵向病程和治疗后的缓解/复发，需要长期和队列研究设计，这可能比诊断更有希望用于生物标志物的开发，是一个更清晰、更可行的目标。机制确认可以通过实验方法来实现，这些实验方法可以证明因果关系(通过修改被认为驱动疾病状态的神经基质)，例如神经调节技术或结合动物模型的转化方法。

第四，研究可以包括使用移动健康(mHealth)工具在自然环境中在线远程获取选定的措施(例如，生理数据的生态瞬时评估)。多模态和多变量特征的识别可以通过系统生物学方法中使用人工智能(例如，机器学习，模式识别方法)的数学建模来完成。

最后，可以采用先验分层方法来临床测试针对个人生物风险因素星座量身定制的预防和治疗策略。总之，尽管普遍的共识是我们还没有临床可操作的精神病学生物标志物，但在过去的几十年里，大量的努力和投资已经促进了有用的发展。我们回顾了在此期间取得的一些实质性进展，同时也描述了为了加速和完成开发并最终将候选生物标志物推向临床环境，需要解决的额外工作和并发症。在此过程中，一些优先级的转变可能是必要的，特别是从目前在文献中被过度代表的诊断性生物标志物研究转向针对哪些生物标志物在临床上最可行的问题。最近的例子强调了即使在丰富的数据集和生物标志物开发的强烈激励下，产生高度准确的分类器的困难，并特别强调了外部验证和对样本特定因素的稳健性的问题。然而，为了使生物标志物具有可操作性，它需要在个体水平上具有临床预测性。它还需要在经济上可行，包括成本不高，能够提供传统的、更便宜的替代方案无法收集到的独特信息。

这些需求将随着新疗法和新技术的发展而发展，因此精神病学生物标记物的可能性在未来可能会扩大。然而，即使在目前的情况下，基于生物标志物的次优预测可能仍然有助于高风险的应用，如果它们能在仅依赖临床信息的情况下有所改进，从而大大减少个人和社会对精神疾病的负担。在可能的情况下，为明确的目标应用设定具体的基准，同时为未来的端到端生物标志物开发开发提供适当的资金和合作机制，这对于最终获得这一关键的科学和临床努力的社会效益至关重要。

参考文献：Candidate biomarkers in psychiatric disorders: state of the field.