评估抑郁症脑刺激生物标志物的稳健性:MRI和EEG研究的系统回顾

非侵入性脑刺激(NIBS)治疗作为一种潜在的精神疾病治疗干预手段已经获得了相当大的关注。确定可靠的生物标志物来预测NIBS的临床反应是近年来研究的主要焦点。神经成像技术，如脑电图(EEG)和(功能性)磁共振成像(fMRI)，已被用于识别可能预测NIBS反应的潜在生物标志物。然而，确定临床可操作的脑生物标志物需要稳健性。在这篇系统综述中，我们旨在总结NIBS在抑郁症中的脑生物标志物研究的现状，只关注有充分证据的研究(N≥88)和/或旨在独立复制先前研究结果的研究，无论成功与否。初步纳入220项研究，其中18项MRI研究和18项EEG研究符合纳入标准，均集中于重复经颅磁刺激治疗抑郁症。在回顾纳入的研究后，我们发现以下MRI和EEG生物标志物是最可靠的：1)基于fmri的背外侧前额叶皮层和亚掌前扣带皮层之间的功能连通性，2)基于fmri的网络连通性，3)任务诱导的脑电图额中线θ波，4)脑电图个体α频率。未来的前瞻性研究应进一步研究这些特异性脑电图和MRI生物标志物的临床可操作性，使生物标志物更接近临床实际。

1. 简介

寻找非侵入性脑刺激(NIBS)治疗临床反应的生物标志物一直是过去十年关注的主要焦点。自2013年DSM-5推出以来，国家精神卫生研究所(NIMH)研究领域标准(RDoC)项目的启动点燃了对生物标志物研究的更大关注。几年后，NIMH将RDoC纳入NIMH资助的研究中，“个性化医学”一词转变为现在更常用的术语“精确精神病学”。与此同时，一些针对重度抑郁症(MDD)的大型生物标志物研究也出现了，比如预测抑郁症最佳治疗的国际研究(iSPOT-D)， EMBARC(为临床护理建立抗抑郁药物反应的调节因子和生物特征)，或CAN-BIND(加拿大抑郁症生物标志物整合网络)。与此同时，NIBS技术也得到了更广泛的应用，例如用于治疗重度抑郁症和强迫症(OCD)或成瘾等其他疾病的重复经颅磁刺激(rTMS)，目前已获得超过24项FDA设备批准，以及经颅电刺激(tES)。许多NIBS研究都得到了成像工作的补充。由于许多NIBS应用都建立在神经科学知识(例如，额叶不对称)的基础上，并将重点放在介入精神病学和脑回路治疗上，因此确定NIBS生物标志物对于改善临床结果和验证假设的工作机制都非常重要。因此，我们的目标是系统地回顾生物标志物驱动的NIBS精确精神病学的现状。

之前的一些综述和荟萃分析研究了抑郁症的生物标志物，主要集中在脑电图或MRI上，一项关键的荟萃分析质疑脑电图生物标志物在指导抗抑郁反应方面的有效性。后一项荟萃分析提出了对生物标志物研究的有效关注，批评缺乏，特别是样本外，重复，并展示了发表偏倚的有力证据，具有大效果的研究的过度代表性和无效发现的代表性不足。这突出了需要进行有力的研究和样本外验证，以确定临床可操作的生物标志物。因此，本系统综述集中于：1)充分有力的影像学研究;2)试图(样本外)复制早期发现的研究。具体来说，如果生物标志物在一项足够有力的研究中显示出预测治疗反应的能力和/或在多项研究中得到重复，则被认为是可靠的。本系统综述的目的是系统地提取NIBS治疗反应的可靠生物标志物。

2. 纳入标准

Widge及其同事的主要批评之一是脑电图生物标志物研究样本量过低(中位数N=25)。因此，为了防止纳入低功率研究并确定合适的最小样本量，我们首先参考了关键生物标志物研究的效力计算。鉴于这些关键试验产生了不一致的样本量证明，我们在GPower 3.1中进行了效力计算。确定确定稳健性研究的最小样本量。我们使用了一种分类结果测量，反映了应答者和无应答者之间生物标志物存在的差异，以中等效应大小(Cohen’s d=0.5)表示，α水平为0.05，效力为0.7，样本量为N=88。此外，样本量较小的研究可以纳入，条件是随后的重复研究是在一个独立的样本中报告的。研究包括任何NIBS模式和方案的治疗前生物标志物。在本综述中没有考虑到确定治疗中出现的生物标志物(反映治疗过程中变化的生物标志物)的研究，因为这些生物标志物需要很高的准确性才能证明中途停止治疗是合理的。理想情况下，几项研究在独立样本中发现了相同的效果方向。

确切的搜索词可以在附录中找到。图1显示了EEG和MRI研究的纳入/排除和最终选择。

图1 EEG生物标志物(左)