BP：额叶-杏仁核有效连接及其在青少年抑郁症中的治疗反应预测

摘要

背景:情绪调节缺陷是青少年抑郁症的特征，其基础是前额杏仁核功能的改变。然而，抑郁症中额杏仁核通路的因果动力学以及它们与治疗预后的关系仍未被探索。本研究旨在评估青少年抑郁症患者认知重评期间额杏仁核的有效连通性，并测试通路动力学是否能预测个体对认知行为治疗(CBT)加氟西汀或安慰剂治疗的反应。

方法:117例青少年中重度抑郁症患者和94例健康人群对照组完成了功能性磁共振成像认知再评估任务。任务结束后，87名抑郁症患者被随机分配，接受12周的CBT治疗，外加氟西汀或安慰剂。动态因果模型用于绘制重新评估期间额杏仁核有效连通性，并评估基线额杏仁核有效连通性对抑郁症诊断和治疗后抑郁症缓解的预测能力。

结果:年轻抑郁症患者在重评价时，vIPFC -杏仁核连接的抑制调节较弱。留一交叉验证表明，该效应足以预测个体诊断状态。治疗后抑郁缓解与基线重新评估时较弱的兴奋性vIPFC -杏仁核连通性相关，尽管这种影响并不能预测个体缓解状态。

结论:额杏仁核的有效连接在识别青少年抑郁症诊断中显示出希望，负责负性情绪调节的回路与对一线抑郁症治疗的反应有关。

1. 引言

抑郁症通常在青年时期发病，在此期间持续的抑郁症状会对成年期产生深远和长期的负面影响。尽管有许多社会心理和药物干预措施，但大约30%的抑郁症青年患者对治疗没有反应(即，报告症状严重程度等级充分减少-通常为50%或更高)，40-60%的抑郁症患者在治疗后没有缓解(即，报告只有轻微的抑郁症状)。对青少年抑郁症的神经生物学机制的理解和对治疗反应预测因子的识别有望促进更有效的临床决策，并改善易受伤害的年轻人和那些难以治疗的抑郁症患者的预后。

从行为上看，青少年抑郁症的特点是使用适应性策略(如认知重新评估——对痛苦情绪刺激的意志重新解释)来减弱负面情绪的能力下降。认知行为疗法的一线治疗旨在增加重新评估的使用，以减少负面情绪和缓解抑郁症状。CBT后认知重评技能的建立已被证明可以预测抑郁症状的减轻。因此，在重新评估过程中，大脑衍生的测量可以帮助揭示情绪调节能力的个体差异和对治疗的反应可能性。

越来越多的神经影像学证据表明，认知重新评估是由前额叶皮层(PFC)对杏仁核自上而下的调节所支持的。具体来说，背内侧(dmPFC)、背外侧(dIPFC)、腹内侧(vmPFC)和腹外侧PFC (vIPFC)被假设为调节心理状态、工作记忆、选择性注意和其他调节情绪所需的高阶认知过程的表征。研究还发现，杏仁核通过一个涉及vmPFC和补充前运动区的反馈回路发挥自下而上的影响，以指导基于调节目标的动机价值的认知重新评估的持续执行。

关于前额杏仁核过程如何在青少年抑郁症中发生改变，尚无确凿证据。尽管一些研究报道了在重新评估抑郁的青少年中前额叶失活和杏仁核亢进，但其他研究尚未确定显著差异。最近的一项功能连接研究显示，年轻人不太成功的重新评估与休息时内侧PFC-杏仁核偶联增加有关，这可能反映了过度关注自我，阻碍了杏仁核成功的目标驱动调节。到目前为止，连通性研究的局限性在于它们无法阐明一个大脑区域对另一个大脑区域的定向影响。动态因果模型可以通过绘制一个额杏仁核区域对另一个额杏仁核区域的定向影响来克服这一缺点，并划定导致青年抑郁症情绪调节缺陷的特定途径。

本研究从两个随机对照试验中收集了大量年轻人样本，并使用功能磁共振成像(fMRI)和DCM来表征有抑郁症和无抑郁症的年轻人在认知重新评估过程中的额杏仁核有效连通性.评估基线/治疗前额杏仁核有效连通性测量与个体对CBT加氟西汀或安慰剂联合治疗的反应之间的关系。我们假设，认知重评过程中自上而下(PFC-to-杏仁核)和自下而上(杏仁核-to- PFC)额杏仁核有效连通性调节的减弱与抑郁和较差的预后结果有关，这些影响能够预测个体的诊断状态和治疗反应。

我们的主要临床样本包括153名来自YoDA-C试验的抑郁症患者，这是一项随机对照试验，比较了12周CBT加氟西汀或安慰剂的疗效。参与者随机接受每周50分钟的训练有素的心理健康医生的认知行为治疗课程，加上每天20毫克的氟西汀胶囊或安慰剂药丸。在我们的样本中，另外12名抑郁症患者通过这项试验被招募，但在完成基线评估后没有参加治疗。从YoDA-A试验中招募了130名抑郁症患者，这是一项随机对照试验，研究抗炎药物加常规治疗的效果，包括CBT、病例管理和药物治疗(例如，如果在试验招募时接受治疗，则继续服用抗抑郁药物)。抑郁症患者被随机分配到TAU加每日10毫克瑞舒伐他汀、100毫克阿司匹林或安慰剂的治疗组。在这两项试验中，参与者都完成了基线评估，并被邀请在随机化和接受药物治疗之前进行MRI扫描。重度抑郁障碍(MDD)的诊断通过DSM-IV轴I障碍患者版结构化临床访谈(SCID-IP)得到证实。在蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)上，以20分或以上为基准(36分)表示中度至重度抑郁症状。治疗参与者随后在第4周、第8周和第12周参加随访评估，在此期间，他们完成了MADRS以监测抑郁严重程度。对于YoDA-C试验中的治疗反应预测，抑郁缓解的定义是MADRS总分在12分或以下(保留时为37,38分)。

通过在线广告招募了103名年龄和性别匹配的健康对照者，并接受了与临床参与者相同的基线评估和MRI扫描。所有参与者都提供了知情同意。总共有149名抑郁症患者和103名健康对照者完成了基线/治疗前MRI扫描。来自107名抑郁症患者的数据和94例健康对照纳入我们的分析。

2. 功能磁共振成像认知重评价任务 

参与者在MRI扫描之前接受了认知再评估的培训，并完成了我们的块设计再评估任务，该任务包括三个条件-“看起来中立”，“看起来消极”和“重新评估”。

2.1 功能磁共振成像数据分析

关于fMRI图像采集，预处理和一般线性模型(GLM)分析的详细信息可以在补充中找到。

2.2 动态因果模型(DCM)

概述：DCM在贝叶斯框架下测试多个假设的功能网络，以确定一个模型，该模型通过将大脑视为输入-状态-输出系统来最优地解释观察到的预处理fMRI时间序列。对模型证据没有贡献的参数被删减，获胜的模型被解释为反映了一种简约的、生理上合理的机制，以解释在心理感兴趣状态(即认知重新评估)期间大脑感兴趣区域之间的定向相互作用。

模型空间和时间序列提取：候选模型空间设计由先前的情绪调节研究，节点由我们在二级GLM分析中确定的共享激活峰定义，比较了重新评估期间的全脑激活对比看负条件(图1A)。我们纳入了在认知重评价过程中表现出显著激活变化的四个前额叶区域和杏仁核，这些区域在“消极看待>重评价”过程中表现出增加的活动。在情绪调节过程中。个人兴趣量(VOI)时间序列是根据已发表的指南提取的，其中90个对照组和99个MDD参与者被纳入DCM分析。

图1 认知重估相关激活和动态因果建模 （DCM）

模型规范，估计，和参数经验贝叶斯：我们的完整模型由三个部分组成:1)在没有任务刺激的情况下，区域之间和区域内的内源性连接；2)实验刺激的驱动影响；3)认知重评价对脑区有效连通性的调节作用。这种网络设计使我们能够在重新评估期间研究额杏仁核有效连接的调节性变化。我们的完整模型假设杏仁核和PFC区域之间存在双向内源性连接，以及它们的自我抑制连接。认知重评价对pSMA、vIPFC、dIPFC、vmPFC与杏仁核之间连接的调节作用被纳入我们的模型空间。驱动输入包括将“看消极”+“重新评价”条件的集合输入杏仁核，模拟对消极图像呈现的整体情绪反应。然后对每个受试者的完整模型进行估计(图1B)。

分析交叉验证：我们进行了留一交叉验证，以评估连接参数上的群体效应大小是否足够大，以预测个体群体成员资格。PEB模型迭代拟合除一名参与者外的所有参与者，以测试连接参数是否预测被遗漏参与者的诊断或缓解状态。该预测的可靠性由预测值与实测值的相关系数来表示。

3. 结果

3.1 人口统计和行为结果

对照组和抑郁症患者的受教育年限(U= 3082.00, p<.001)和MADRS评分(U= 1.50, p<.001)在基线时存在显著差异。在基线时合并抑郁症样本的亚组之间未发现差异。缓解者和非缓解者在基线特征上没有显著差异，两个YoDA-C治疗组在基线或临床结果测量上没有差异。年龄与抑郁症患者的MADRS基线呈正相关(r = 0.27, p = 0.007;表S8)。然而，在健康对照组中，基线测量与人口统计学变量之间没有发现显著相关性。

3.2 二级GLM结果

在三个兴趣对比中，有抑郁症和没有抑郁症的年轻人在激活/失活模式上没有显著差异(PrwE<0.05)。控制和患有抑郁症的年轻人在与重新评估相关的前额叶区域显示出强大的激活和失活模式(图1A)。这些结果用于确定模型空间中包含的vol的组最大值。

3.3 DCM结果

在健康对照和抑郁症参与者中，认知重评价的调节作用是这样的:杏仁核对PFC区域具有兴奋性影响，而vmPFC对杏仁核具有相互的积极影响。相比之下，dIPFC和vIPFC在重评价过程中对杏仁核有抑制作用(图2A)。

图2 健康对照参与者 （HC） 和抑郁症参与者认知重新评估期间的调节连接。 

图3. 缓解者与非缓解者之间认知再评估过程中调节连接的差异。

同样，在缓解者与非缓解者中，认知再评估负向调节dIPFC到amg的连接，正向调节杏仁核到pSMA、vIPFC和dIPFC的连接，以及pSMA和vmPFC到杏仁核的连接(图3A)。

3.4 抑郁症患者与对照组有效连通性的差异

与对照组相比，抑郁症参与者在认知重评价过程中，vIPFC-杏仁核连接的抑制调节较弱(图3)。在不同的实验条件下，vIPFC对杏仁核产生了全面的抑制作用，并且群体效应是这样的，在健康对照组中这种抑制作用增强，而在重新评估期间抑郁症参与者中这种抑制作用减弱。没有证据表明年龄和性别对调节连通性有影响。遗漏交叉验证表明，这种效应的大小足以预测个体的诊断状态，预测和观察到的诊断隶属度之间的样本外相关性为r= 0.20。以教育年数作为模型协变量进行了随访分析，没有发现其对调节连通性影响的证据。

3.5 缓解者与非缓解者之间有效连通性的差异

在重新评估过程中，与非缓解者相比，缓解者表现出较弱的vIPFC-杏仁核连接的兴奋性调制，其特征是vIPFC-杏仁核通路的正调制较弱(期望值= -0.56 Hz, PP = 1.00)(图3)。留一交叉验证的样本外相关性为r=- 0.02预测和观察到的缓解状态之间的差异，表明基线vIPFC-杏仁核调节连通性并不能可靠地预测个体治疗结果。没有证据表明YoDA-C治疗组或其与抑郁缓解的相互作用对调节连通性的影响。从模型中遗漏这些协变量对额杏仁核有效连通性和抑郁缓解之间的关联的影响可以忽略不计。

将参与者从两个YoDA-C治疗组中分离出来的探索性分析表明，抑郁缓解和vIPFC-杏仁核调节连接之间的关联主要是由CBT加氟西汀组而不是CBT加安慰剂组驱动的。然而，这种效应的大小并不能显著预测个体的缓解状态。

4. 讨论

利用来自两项随机对照试验的大量汇总样本，本研究表征了青少年抑郁症患者认知重新评估期间额杏仁核的有效连通性，并确定了个体治疗反应的脑基础相关性。我们通过认知重评价观察到额杏仁核连通性的双向调节，与之前的研究一致。值得注意的是，我们确定了基线/治疗前额杏仁核通路的有效连通性改变，这可以可靠地区分患有抑郁症的年轻人。

4.1 以较弱的vipfc -杏仁核调节为特征的青年抑郁症有效连接

与对照组相比，患有抑郁症的年轻人表现出较弱的vIPFC与杏仁核连接的调节，因此，在抑郁症青年的重新评估过程中，vIPFC对杏仁核施加了兴奋性影响，而对照组则观察到抑制影响。由于vlPFC在选择性抑制和语义加工中的作用，这与将其作为有效情绪调节的关键枢纽的研究是一致的。vIPFC被认为促进适应性评价的构建和选择，以及抑制不适当的心理表征，这在患有抑郁症的年轻人中被证明是受损的。这可能反映了前额叶控制网络未能调节皮层下介导的情绪反应，先前的研究结果表明，抑郁症患者vIPFC和杏仁核之间的内在(即静息状态)功能连接减少，这支持了这一框架。我们的研究结果表明，在重新评估过程中，vIPFC与杏仁核连通性的调节较弱，这是vIPFC在抑制青少年抑郁症患者杏仁核反应性方面效果较差的第一个直接证据。

与此相关，Fowler及其同事报道，在情感标签过程中，vIPFC-杏仁核的阳性偶联介导了青春期女孩压力反应性反刍和抑郁症状之间的关联。这种vIPFC-杏仁核正偶联的不适应模式被解释为反映了对消极心理事件的持续倾向。考虑到这些发现，我们的研究结果可能表明，一旦重新评估被煽动，患有抑郁症的年轻人制定和选择适应性解释的能力受损，从而增加了杏仁核反应性引发的适应性不良反刍和持续负面情绪的可能性。虽然留一交叉验证结果支持vIPFC-杏仁核连接的改变足够大，可以提供抑郁症状态的信息，但这些估计的大置信区间引发了有关其临床实用性的问题。每个参与者的准确性可能反映了抑郁症的异质性。总的来说，这项工作提出了一种合理的神经机制，支持对负面信息的认知偏见和情绪调节受损，这有助于年轻人患抑郁症的风险。

4.2 抑郁缓解与vIPFC-杏仁核有效连接

与被动观看负面图像相比，认知重新评价引起的vmPFC激活减少。vmPFC激活的减少可能反映了重新评估的努力性质，因为在认知要求高的任务中，vmPFC活动被抑制，以促进从内部导向的过程转向外部任务导向的参与。有趣的是，我们获胜的DCM模型发现，vmPFC对杏仁核产生兴奋性影响，在健康对照组和抑郁症参与者的认知重新评估过程中，这种影响都得到了加强。虽然这些发现与过去的研究结果相反，表明vmPFC对杏仁核反应性有抑制作用，但它们应该被解释为支持该途径在负面情绪产生中的更广泛作用。增强的vmPFC-杏仁核白质连通性也与儿童期晚期更大的内化症状严重程度有关，vmPFC的病变显示可以降低个体对抑郁症情感症状(如内疚、自我厌恶、悲伤)的易感性(51)。从这个角度来看，我们观察到的重新评估过程中兴奋性vmPFC-杏仁核连接的正调节可能反映了这条通路的增加，从而导致了消极的情绪体验。

认知重评价调节vmPFC-杏仁核有效连通性的程度与抑郁症治疗的反应有关。在重新评估期间，这种联系的积极调节在治疗缓解的年轻抑郁症患者中不太明显。汇款人的调节减弱可能表明情绪反应减弱，这更有利于成功地重新评估负面影响。由于CBT强调从客观立场重新解释情绪事件，调节连通性的基线差异可能表明个体在进行认知干预时的脆弱性，这可能反过来影响治疗反应。

在更广泛的大脑发育背景下，vmpfc -杏仁核连接被认为在个体从童年过渡到青春期和成年期的过程中经历了从积极到强烈消极的效价转换，因此，在整个发育过程中，越来越多的消极连接表明杏仁核对前额叶调节的接受能力更强。这与过去的研究一致，这些研究表明vmPFC是主要的通道，通过该通道，侧面认知控制区域被招募来产生和评估重新评估，杏仁核在基于模型的情绪调节过程中对这些认知的有效性进行时刻整合。虽然在vmpfc - amg回路中没有发现年龄的影响，但值得考虑的是，大脑成熟并不仅仅是实足年龄的函数，而且在年轻抑郁症患者中也观察到与正常大脑发育有重大偏差。与年龄相关的大脑变化速率在不同的发育阶段有所不同，并受到多种个体特征(例如，遗传、环境、生活方式因素)的影响。总的来说，我们的研究结果支持在认知重评价过程中兴奋性vmpfc -杏仁核通路的正向调节程度可以指示额杏仁核情绪调节系统的成熟度。在这个回路中观察到的有意义的差异值得在更大的未来研究中进行探索，这些研究允许在更窄的年龄范围内进行亚组分析或描绘个体大脑成熟轨迹。

尽管我们的探索性分析表明，基线vmpfc -杏仁核调节连通性与抑郁缓解之间的关联主要是由CBT加氟西汀组驱动的，但在基线和随访测量或两个治疗组之间的总体治疗结果没有显著差异。此外，减少纵向组大小和缺乏随访神经影像学数据排除了使用基线连通性测量来预测抗抑郁药物对治疗反应的影响的推论。虽然在青少年文献中缺乏机制研究，但初步研究结果表明，选择性血清素再摄取抑制剂可能通过减少杏仁核和内侧PFC的情绪反应，使患有抑郁症的年轻人的情感调节正常化。

4.3 局限性和未来方向

应该考虑到几个限制。这两项纳入的试验调查了心理加药物联合治疗青年抑郁症的效果，并没有涉及cbt治疗组。这限制了我们研究单独接受CBT后重评价相关神经动力学与抑郁缓解之间的关系的能力。此外，所有参与者都接受CBT治疗。在没有治疗的临床对照组的情况下，尚不清楚观察到的抑郁症状的减轻是反映了随时间的自然缓解还是治疗相关的改善。我们的研究样本包括代表我们治疗环境的青少年和年轻人，尽管这可能会对结果推广到其他年龄组提出问题。DCM是一种假设驱动的方法，需要有效的模型空间设计，包括有限数量的区域和连接，以最小化不必要的模型复杂性。因此，我们的模型空间专注于额杏仁核的相互作用，而不包括其他与高阶认知过程有关的额纹状体区域，这可能是未来研究的兴趣所在。最后，虽然留一交叉验证是有限样本内模型评估的实用方法，但当前模型的预测效用可以扩展到使用独立样本进行外部验证。通过公开分享我们的连通性数据和模型参数，未来的研究可以利用现有研究的经验先验来估计新样本中诊断和缓解分类的后验权重。

4.4 结论

这是第一个绘制青年抑郁症认知重评过程中额杏仁核有效连通性的研究，并将这些参数与个体对一线药物的反应联系起来抑郁症的治疗方法。我们发现，在重新评估过程中，vlPFC与杏仁核连接的抑制调节较弱，可能是重度抑郁症诊断的一个显著风险标志。此外，vlPFC -杏仁核连通性的调节可能代表个体治疗反应的一个假定的预测因子。这些发现可能被用于识别易患抑郁症和不太可能对一线干预作出反应的年轻人，从而为治疗提供信息，并为局灶性非侵入性脑刺激建立个性化的神经靶点。

参考文献：Frontoamygdalar Effective Connectivity in Youth Depression and Treatment Response.