BP综述|加速theta爆发刺激：安全性、有效性和未来进展

Theta burst stimulation (TBS)是一种非侵入性的脑刺激技术，可用于调节潜在的精神和神经疾病的神经网络。TBS可间断或连续输送。传统的间歇性TBS方案已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗难治性抑郁症，但6周的持续时间限制了该疗法的适用性。加速TBS方案提供了在较短时间内提供较高脉冲剂量的机会，从而导致更快和可能更有效的临床治疗。然而，与传统TBS方案相比，TBS加速给药引起了关于相对安全性、有效性和持久性的问题。在这篇综述中，我们介绍了迄今为止来自加速TBS试验的数据，这些数据支持加速方案的安全性和有效性，同时承认需要更持久的数据。我们讨论了对加速TBS方案的疗效似乎很重要的刺激参数，以及进一步优化的可能途径。

Theta burst stimulation (TBS)是一种重复经颅磁刺激(rTMS)，一种非侵入性的脑刺激方法，用于调节潜在的精神和神经疾病的神经网络。rTMS方案已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗难治性抑郁症(TRD)、强迫症(OCD)、戒烟、偏头痛和焦虑性抑郁症。最初的rTMS方案包括以等间隔的高频率(~10 Hz)或低频率(~1 Hz)发送磁脉冲，目标分别是增加或减少目标神经网络的活动。2005年，TBS作为一种更有效的rTMS形式被开发出来。TBS的刺激模式模拟了学习任务中大脑的自然活动，每20毫秒(50 Hz)发送3个双相脉冲，间隔200毫秒(5 Hz)。TBS可以连续给药(cTBS)，被认为是抑制性的，也可以间断给药(iTBS)，以2秒间隔8秒的序列给药，被认为是兴奋性的。然而，分别考虑iTBS和cTBS的兴奋性和抑制性，是过于简单的，因为研究表明，对这些方案的反应有很大的个体差异。此外，研究表明，不同的协议参数，如脉冲数，可能会逆转TBS协议的效果。与传统rTMS方案相比，TBS方案具有刺激时间短、在较低刺激强度下具有明显疗效的优势，同时具有相同的安全性和临床疗效。一项大型多中心临床试验发现iTBS的抗抑郁疗效与10 Hz rTMS相当，因此FDA批准iTBS用于治疗难治性抑郁症。值得注意的是，FDA批准的传统10 Hz和iTBS方案均提供120%静息运动阈值(rMT)强度的刺激。目前，FDA尚未批准任何cTBS方案，也未批准iTBS用于TRD以外的其他疾病。尽管FDA批准了iTBS治疗TRD，但其临床效用受限于6周的持续时间和32%的缓解率。需要快速有效的治疗，特别是对于自杀和住院患者人群，他们最迫切需要治疗。加速TBS (aTBS)方案每天进行多次TBS治疗，可在较短时间内提供较高的脉冲剂量，从而满足临床需求。加速方案还允许更多的患者在同一时间段接受治疗，并减少患者前往TMS诊所所需的天数。然而，与传统的6周iTBS方案相比，加速TBS治疗提出了关于aTBS相对安全性、疗效和持久性的问题。本文回顾了TRD患者和其他患者人群的aTBS数据，讨论了aTBS的安全性和有效性，现有数据的局限性，以及未来的发展方向。

1. aTBS的安全性

迄今，在33项不同的研究中，已有943例患者接受了积极的aTBS治疗。在一个aTBS疗程中，总治疗次数为3 ~ 104次，每日治疗次数为2 ~ 10次。迄今为止，任何aTBS方案均未报告严重不良事件。在33篇文献中，22篇报道了不良反应。aTBS最常报告的副作用是头痛，发生率为31.3%。这与非加速TBS/rTMS方案一致，而头痛已被报告为最常见的副作用。其他相对常见的aTBS副作用包括疲劳(7.6%)和恶心(5%)。

值得注意的是，上述报告的不良事件数据包括不同刺激部位和患者人群的所有aTBS方案。为了比较加速和非加速TBS方案的不良事件特征，本文报告了对重性抑郁障碍(MDD)患者进行左背外侧前额叶皮质(L-DLPFC)刺激的aTBS研究的不良事件，并与促使FDA批准常规TBS的关键THREE-D试验的不良事件进行了比较。迄今为止，已有16项针对MDD参与者的aTBS试验;其中15项研究刺激了L-DLPFC，但只有9项研究报告了副作用数据。在针对MDD的L-DLPFC aTBS研究(9项研究，263例参与者)中，最常见的副作用是头痛(48%)，其发生率与常规每日1次iTBS研究(65%)的发生率相似。疲劳(12.7%)和恶心(10.3%)的发生率也与iTBS的THREE-D试验(疲劳8%和恶心7%)报告的发生率相似。值得注意的是，其中2项研究刺激了除L-DLPFC外的其他脑区(右侧DLPFC [R-DLPFC]和顶叶靶点)，其他刺激参数如脉冲数、刺激强度和靶向方法与传统iTBS不一致。

迄今为止，aTBS研究的脱落率低于传统iTBS研究的脱落率。迄今为止，在所有aTBS研究中，MDD患者的L-DLPFC aTBS研究的脱落率分别为3.3%和1.6%。相比之下，在THREE-D试验中，传统iTBS的脱落率为8%。与6周的常规iTBS方案相比，aTBS的较低的脱落率可能反映了较好的治疗方案或aTBS研究中常用的较低的刺激强度。然而，考虑到有限的文献，需要进一步的研究来确定加速和非加速方案之间的耐受性是否有显著差异。需要直接比较加速和传统TBS方案与所有其他刺激参数保持恒定的试验。迄今为止，没有一项aTBS研究提供了与传统TBS方案相同的治疗次数、每次脉冲、总脉冲剂量和刺激强度的方案。。

aTBS研究和THREE-D试验之间不良反应数据收集方法的差异可能导致了数据偏倚。在各aTBS研究中，不良事件数据的收集方法不一致，即结构化评估、非结构化提问或依赖自发报告或观察。此外，由于现有文献中随访时间较短，aTBS的远期副作用数据尚未获得。可能存在长期或延迟发作的副作用，但由于常规TBS/rTMS的副作用很小，因此预期不会出现这种副作用。

2. aTBS治疗抑郁症的临床疗效

迄今为止，已有16项针对MDD患者的aTBS试验报告，其中15项刺激了L-DLPFC。其中10项研究有1名以上参与者，并报告了抑郁症状减轻的缓解率。其中9项研究报告了缓解率。10项研究的平均有效率为52.2%，9项研究的平均缓解率为38.2%。这些应答率和缓解率与THREE-D试验中报道的iTBS的应答率和缓解率相似[49%和32%]。然而，除加速给药外，多个刺激参数与传统TBS不同，并且在各研究中不一致。各aTBS研究的总脉冲剂量、治疗次数、刺激强度、靶向方法和每次脉冲均不同。此外，其中2项研究刺激了R-DLPFC和L-DLPFC。传统iTBS和aTBS方案的刺激参数不一致，使临床疗效比较具有挑战性。之前已经对加速和常规rTMS进行了直接比较。在这项研究中，加速形式的rTMS包括连续3周每天进行3次rTMS，每周刺激1 ~ 3天，共18次。我们将这一治疗与20个每日刺激疗程(疗程与总脉冲剂量匹配)进行了比较。本研究的加速组和非加速组在缓解率和至缓解的时间方面等效。这些数据表明，加速rTMS给药并未降低临床疗效或增加不良事件。aTBS组发现刺激更不舒服，这是意料之中的，因为加速组的刺激序列较长，组间间隔较短。作者报道，由于门诊就诊次数减少，患者更喜欢加速治疗方案。需要进行类似的研究来比较加速TBS和常规TBS，除刺激程序外，所有刺激参数保持不变。

迄今为止，治疗抑郁症的最快速的aTBS方案是斯坦福加速智能神经调节疗法(Stanford accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy, SAINT)方案，该方案仅在一天内提供与传统iTBS 6周方案相同的脉冲数。该方案为期5天，因此共提供90,000次iTBS脉冲，是常规iTBS剂量的5倍。在一天内进行10次治疗，脉冲强度为90% rMT，深度校正，治疗间期为50分钟。除了加速给药和高脉冲剂量，SAINT方案还包括个性化功能连接磁共振成像(MRI)引导的靶向。为每个参与者确定与膝下前扣带回最相关的DLPFC区域，并使用神经导航软件进行定位。

SAINT方案5 d后的开放标签缓解率为90%(22例)，而首次随机对照试验(RCT)的缓解率为78.6%(23例)。此外，据报道，最小的副作用相当于传统的TMS方案。由于与传统iTBS相比，SAINT的多个刺激参数发生了改变，因此需要随机对照试验来直接评估每个参数对临床疗效的个体贡献。

有人担心，使用加速方案诱导快速抗抑郁药应答可能导致快速复发。关于抗抑郁药aTBS方案的现有持久性数据有限，只有少数研究测量了停止刺激后的临床应答。现有的持久性数据表明，aTBS诱导的抗抑郁反应在刺激停止后至少持续4周。我们需要aTBS方案的较长期持久性数据，以了解加速给药对抗抑郁药长期疗效的影响。aTBS的减量和维持方案也可能最大限度地延长抗抑郁药的应答持久性。高复发率和需要维持治疗是常见的其他形式的TRD治疗，包括电休克治疗。至少有一部分TRD患者在aTBS后可能需要定期维持治疗，这提出了目前的经济和可及性问题。目前，美国的保险公司不包括aTBS方案，这意味着这些治疗可能非常昂贵。为了获得这些治疗，患者还需要住在提供这些服务的TMS诊所附近，或者有经济能力在治疗期间前往并停留在有这些诊所的地区。

3. aTBS治疗其他疾病的临床疗效

除了在抑郁症中使用aTBS的数据外，aTBS试验还针对精神分裂症(3项研究)、强迫症(3项研究)、帕金森病(2项研究)、健康成人(2项研究)、产后抑郁(1项研究)、卒中后偏瘫(1项研究)、阿尔茨海默病(1项研究)、甲基苯基胺依赖(1项研究)、存在困扰(1项研究)、戒烟(1项研究)、可卡因使用障碍(1项研究)、以及双相障碍(5项研究)。对双相障碍患者开展的4项试验和对精神分裂症患者开展的1项试验也纳入了抑郁症患者，因此它们也被纳入上述部分。在MDD以外的患者人群中进行的aTBS研究的完整列表见表2。大多数研究(64%)刺激L-DLPFC，但其中2项L-DLPFC也刺激R-DLPFC。这些aTBS研究中的其他刺激部位包括运动皮质、眶额皮质、右侧额极、背内侧PFC、小脑和左侧辅助运动区。大多数aTBS方案涉及iTBS;只有3项研究仅提供cTBS而不提供iTBS。这些初步的aTBS研究用于抑郁症以外的疾病诊断的数据提示，aTBS方案可能对其他疾病有效，包括改善健康对照参与者的工作记忆，但这些先导性研究的样本量较小，平均每项研究有30名参与者接受积极的aTBS治疗。只有少数aTBS研究纳入了立即停止刺激之后的评估;最长的随访时间为刺激后5周。在一项研究中，26名强迫症患者在接受了为期3周、30次的加速cTBS方案后5周接受了评估，并在刺激后5周持续了应答(18名)。使用术语“加速θ波爆发”(2023年5月30日)在clinicaltrials.gov进行的搜索显示，目前有41项正在进行的aTBS临床试验。这些积极的试验针对一系列临床适应证，包括边缘性人格障碍、强迫症、癌症患者的认知缺陷、焦虑、双相障碍、抑郁症、自杀倾向和戒烟。

4. aTBS参数似乎对临床疗效很重要

与传统TBS或rTMS相比，加速TBS方案的治疗间隔时间要短得多。此外，刺激强度通常较低，许多aTBS研究在每次治疗中提供了更多的脉冲，改变了总治疗次数，并使用了不同于传统TBS或rTMS方案的靶向方法。与传统TBS/rTMS方案相比，所有这些刺激参数除了加速给药外，还可能影响aTBS的临床疗效。较多的治疗次数和较高的总脉冲剂量似乎可获得较好的临床疗效。在aTBS方案中，较长的治疗间隔期也可能改善临床结局。基础神经科学数据提示，间隔50 ~ 90分钟而不是间隔40分钟或更短的刺激会导致突触可塑性的累积变化。对人体开展的研究表明，与单次iTBS治疗相比，间隔15分钟的iTBS治疗并未进一步提高皮质兴奋性，并且间隔30分钟的iTBS治疗与间隔0分钟或10分钟的治疗相比，在皮质兴奋性方面产生了较大变化。在rTMS刺激后，L-DLPFC和膝下前扣带回之间期望的功能连接改变在rTMS后27分钟出现，在rTMS后45分钟最强，但在rTMS后10分钟未观察到。总的来说，这些数据表明较长的间歇期(。15 min)可能是影响aTBS方案疗效的重要因素。

用于定位刺激脑区的靶向方法可能对aTBS方案的临床疗效也有重要意义。目前TMS临床使用的标准方法是头皮测量，这可能会导致目标脑区完全缺失。磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(pet)和功能磁共振成像(functional MRI)已分别被用于根据作为异常代谢或激活焦点的特定脑结构来识别个性化的TMS靶点。除了基于头皮测量的靶向治疗之外，这些方法并未显示出显著改善临床结局。相反，使用功能MRI来识别与正在治疗的疾病相关的神经网络的功能连接的个性化靶点似乎可以提高临床疗效。然而，这种靶向方法改善临床结局的程度存在争议。需要直接比较功能MRI引导下aTBS与基于头皮测量的aTBS临床疗效的RCT。

低于常规iTBS和rTMS方案120% rMT的刺激强度可能对包括aTBS在内的TBS方案更有效。研究表明，与以运动阈值或更高强度进行TBS治疗相比，以低于个体运动阈值的强度进行TBS治疗后，皮质可塑性的变化更大。研究表明，与rMT为120%的TBS治疗相比，rMT为90%的TBS治疗能诱导更大的静息态功能连接变化。需要随机对照试验来系统地测试每个刺激参数对aTBS方案疗效的直接贡献。

5. 进一步优化aTBS协议

个性化的刺激参数可能是最佳的，而不是任何特定的刺激参数值对所有患者。例如，在个人的峰值θ振荡频率上刺激可能是最佳的。基于交错TMS-fMRI或心电图的前额叶阈值可能比基于运动皮层兴奋性的校准更适合用于靶区接触。不同抑郁症状群的患者对不同刺激部位的反应最好。同样，不同的个体似乎对TBS表现出不同的反应轨迹，因此，个性化的刺激次数可能会改善临床结局，因为一些个体需要更多的刺激次数才能引起反应。

另一个可以提高aTBS临床疗效的因素是确定最佳的同步治疗。迄今报道的研究表明，某些药物，如NMDA受体激动剂或兴奋剂可以增强TBS反应。苯二氮卓类等其他药物可能阻碍TBS应答;但数据不一致。其他同步治疗，如认知行为治疗也可以最大限度地发挥TBS诱导的效应。需要进一步研究TBS诱导应答的机制，以优化接受aTBS患者的同步治疗。目前，FDA还没有批准任何TMS治疗的维持方案，而且迄今为止发表的维持方案差异很大。TMS诱导的应答的持久性存在很大的个体差异，并且缺乏来自aTBS试验的长期随访数据，因此目前尚不清楚在aTBS急性病程后何时和多久给予维持治疗。包括TBS减量和维持治疗在内的个性化治疗计划可能会改善aTBS方案的长期结局。确定可指示缓解持续或复发的可靠生物标志物将为个性化维持治疗方案的制定提供信息。

6. 总结

aTBS方案的开发提供了一个机会，可以在更短的时间内为患者提供更多的刺激，从而产生更快和可能更有效的临床治疗。虽然初步数据表明，aTBS方案可能对其他诊断有效，包括强迫症和阿尔茨海默病，但迄今为止报道的大多数aTBS研究都是在抑郁症患者人群中进行的。现有的aTBS数据提示，加速TBS治疗不会增加不良事件的发生率或严重程度。TBS次数越多、脉冲总剂量越大的治疗方案临床疗效越好。更长的治疗间隔期和神经导航定位对于最大限度地提高临床疗效可能也很重要。在其他刺激参数保持不变的情况下，需要RCT直接比较aTBS和非加速TBS的临床疗效。我们还需要长期随访数据来确定加速TBS治疗对应答持久性的影响。未来增加刺激参数的个体化、确定最佳的同期治疗方案以及制定维持方案可能会进一步提高aTBS方案的临床疗效。

参考文献：Accelerated Theta Burst Stimulation: Safety,Efficacy, and Future Advancements.