World Psychiatry|精神分裂症的功能性磁共振成像：当前证据、方法学进展、局限性和未来方向

摘要：功能神经影像学的出现为精神分裂症的神经生物学提供了基本的见解。然而，它面临着挑战，最明显的是缺乏临床转化。本文对精神分裂症中功能性神经影像学，特别是功能性磁共振成像（fMRI）的文献进行了全面的回顾和批判性总结。我们首先通过历史视角回顾了精神分裂症和临床高风险阶段的fMRI生物标志物的研究，以及最近的机器学习算法来识别预测神经影像学特征。然后回顾了阴性症状以及神经认知和社会认知缺陷的fMRI研究结果。这些症状和缺陷的功能性神经标志物可能代表了精神分裂症的有希望的治疗靶点。接下来，我们总结了与抗精神病药物、心理治疗和社会心理干预以及神经刺激相关的 fMRI 研究，包括治疗反应和耐药性、治疗机制和治疗靶向。我们还回顾了fMRI和数据驱动方法在剖析精神分裂症异质性方面的效用，以及方法学的考虑和进展。最后，讨论了该领域的局限性和未来研究方向。我们的综述表明，为了使功能磁共振成像在精神分裂症患者的护理中具有临床价值，研究应解决精神分裂症治疗中常规的潜在可操作临床决策，例如应开哪种抗精神病药物或特定患者是否可能具有持续性功能障碍。功能磁共振成像的潜在临床效用受成本和可及性因素的影响，必须权衡。未来对fMRI在治疗反应研究中的效用评估可以考虑包括健康经济学分析。

1. 引言

虽然精神分裂症的功能性神经影像学在文献中的出现比结构神经影像学要晚一些，但它的前景与它的挑战一样大或更大。幸运的是，对于该领域和精神分裂症患者来说，这种技术的成熟弧线正处于上升期，许多新的发展加速了我们对这种疾病中大脑功能的理解，从群体到亚群体再到个体水平。

本文旨在全面回顾精神分裂症各个阶段的功能性神经影像学。重点是功能性磁共振成像 （fMRI），包括静息状态和基于任务的，而不是其他类型的功能性神经成像——例如正电子发射断层扫描 （PET）、脑电图 （EEG）、脑磁图 （MEG） 和动脉自旋标记 （ASL）。我们提供了关于精神分裂症fMRI文献的重要摘要，包括诊断标志物、阴性症状和认知缺陷的神经相关性，以及治疗耐药性和治疗反应的标志物。本文还总结了fMRI在理解治疗机制、指导精准治疗和剖析患者异质性方面的效用。最后，讨论了该领域的方法论考虑和进展、局限性和未来研究方向。

精神分裂症的神经影像学研究始于计算机断层扫描（CT）的出现，然后是 MRI 扫描，这表明与健康对照组相比，患有该诊断的人的大脑存在结构差异，被视为一个群体1.在这些早期调查之后，使用PET和fMRI进行了功能性神经影像学研究，揭示了精神分裂症患者的大脑，再次被视为一个群体，其功能也不同2-5.随着时间的流逝，该领域已将其重点从区域大脑激活转移到更多的全球激活和连接。尽管有大量证据表明精神分裂症患者样本与健康对照样本之间的大脑激活和连接性存在差异，但研究结果各不相同。基于fMRI的诊断标志物仍然难以捉摸，但最近使用机器学习方法进行诊断预测的工作，或旨在识别基于大脑的维度、跨诊断生物标志物的工作，是有希望的。

关于精神分裂症的各个阶段，人们越来越关注首次发作和CHR阶段。在早期疾病阶段的受试者中，通常有更大的可信度和更少的混杂，而在后期患者研究中，样本量和统计功效通常更大。近年来，多中心合作研究对于促进我们对这些不同疾病阶段的理解至关重要。更大的样本量，通过数据的“合并”实现。

鉴于它们与功能结果的密切关联，阴性症状和认知缺陷的神经相关性一直是精神分裂症研究的重要领域。在早期和慢性精神分裂症的 fMRI 研究中已经确定了阴性症状的潜在神经标志物，但结果表明它们可能因症状结构而异，并且阴性症状评估所依据的概念框架的不一致可能会阻碍进展。关于认知障碍，基于任务的 fMRI 有助于在患者在扫描仪中完成认知任务时实时评估大脑功能。表征小患者群体的早期工作产生了增强或减少神经激活的稳健模式。然而，最近的研究表明，患者之间在任务期间参与哪些电路或网络方面可能存在异质性，就像没有精神疾病的个体之间存在这种差异一样。不同的人可能使用不同的神经策略来完成相同的认知任务。此外，认知过程中的神经激活模式可能与认知表现有关，而不是诊断。

精神分裂症的异质性是一个关键的临床考虑因素，本综述强调了这一点，承认没有两个患者是完全相同的。在神经影像学研究的大部分历史中，精神分裂症一直被使用分类的、基于组的方法作为单一结构来对待，尽管阳性和阴性症状表达、神经认知和社会认知表现、治疗反应、功能和疾病的许多其他方面之间存在显着差异。人们认识到需要跨病例和对照的维度方法，以及大脑与行为关系的跨诊断识别。最近，多变量和多模态数据驱动的整合方法和机器学习模型在基于联盟的大型样本中的应用，以识别基于大脑的诊断生物标志物、症状结构、功能结果、治疗反应等，已经表明fMRI 的潜在临床效用提供了一些希望。

通过识别可能具有不同结果轨迹和预后的疾病亚型或生物型，可能会在将神经激活与行为结构联系起来方面取得更大的成功。如果这些措施在第一次发作时就确定下来，它们可能会指导治疗决策，特别是那些昂贵且资源密集型的干预措施。fMRI 标志物在治疗耐药性和反应、了解治疗机制和指导精准治疗方面可能特别有用。

也许fMRI在临床上成功应用的最大机会是指导药物和神经刺激治疗。在治疗反应方面，重复的静息状态发现确定了对常规抗精神病药物无反应的神经回路相关性，可以加速氯氮平的使用，对某些人来说，这是一种挽救生命的药物，而不是让患者接受多次不必要的抗精神病药物试验。此外，在临床试验中使用前/后设计了解治疗机制可以更好地告知临床医生特定治疗的潜在益处和危害，并为改进治疗开发提供机会。最后，对个体差异的理解对于治疗靶向是有用的，例如，根据个体的功能连接特征，以个性化的方式使用神经刺激方法。

本文还讨论了方法学上的考虑和进展，涵盖了实验设计、数据采集、预处理和分析选择方面的发展。值得注意的是，扫描仪硬件的重大发展允许在更短的时间内进行更高分辨率的采集，改进的运动校正和跨站点的协调，以支持基于多中心联盟的研究，这是一项重要的进步，为该领域带来了更多可复制的发现。同时，现在应用于fMRI的基于精准医学的方法，例如通过更长的静息状态fMRI扫描进行深度表型分析，可以更明确地表征大脑活动的个体差异和可靠的功能连接特征，以支持个性化的生物标志物识别和神经刺激治疗的靶向。

在代码共享和开放科学计划的推动下，可重复的神经成像软件管道的可用性和进步也允许跨实验室进行更标准化的 fMRI 分析。数据预处理和分析决策对神经影像学结果和结论有重大影响，强调这些发展对研究结果的可重复性的重要性。网络理论的进步和多变量分析的使用也允许将大脑的功能解释为一组网络，并提供了对大脑区域和行为任务之间的共线性的见解，从而缓解了多重比较问题。此外，将分析从基于体积的方法转移到基于表面的方法的工具更好地符合我们对大脑解剖学的了解，并允许评估个性化的大脑地形和连接性特征。

虽然功能磁共振成像为精神分裂症的病理生理学提供了有价值的见解，但该领域的局限性很多。功能磁共振成像的技术局限性和生理限制、噪声源和伪影、分析选择的多样性、样本量小、疾病的异质性以及与疾病严重程度或合并症相关的抽样偏倚都导致了可重复性和泛化性问题。fMRI的成本与临床效用之间的关系，以及生活在偏远地区的人们的技术可及性之间的关系，也是重要因素。该领域还面临着迄今为止许多 fMRI 研究背后的概念框架的挑战，例如从分类方法转向维度和个性化方法。

尽管存在这些局限性，但该领域仍远远领先于十年前的水平。最近的出版物将fMRI的可重复性和泛化性问题再次推到了风口浪尖。fMRI在临床试验中的使用越来越多也是一个重要的发展，在指导治疗方法方面有许多潜在的未来方向。对个人内部采样的价值的相对较新的理解，以在个人层面上产生更可靠的发现，也可能改变我们对如何使用这项技术的想法。

本文全面回顾了与精神分裂症 fMRI 相关的每个领域的发现，批判性地考虑了重要的进展和局限性。总的来说，它总结了精神分裂症fMRI领域所处的位置，目前的位置以及未来的潜力。

2. 诊断标志物

2.1 案例VS控制区域和全脑活跃

在应用功能磁共振成像检查精神分裂症的大脑异常之前，使用氙气吸入和PET等功能性神经成像方法进行了大约二十年的工作。这些研究为fMRI研究的方法和科学主题奠定了基础。同样，认知神经科学的想法与氙气吸入/PET和脑电图交织在一起，预示着fMRI的到来。将 1990 年代中期精神分裂症 fMRI 研究的出现置于背景中，需要讨论这些其他神经影像学模式固有的发现和方法学挑战。

在精神分裂症的首批功能成像研究之一中，Ingvar 和 Franzén 使用吸入氙气以记录流向额叶脑区域的血流量减少。在1970年代末和1980年代初，这一想法在静止时的脑血流和葡萄糖代谢研究中得到了发扬光大，但特别是使用威斯康星卡片分类测试等认知范式来检查认知挑战期间脑血流的变化。这些早期研究导致精神分裂症的概念化为一种以区域特异性额叶低激活为特征的疾病，主要在任务参与期间的背外侧前额叶皮层中，但也在注意力控制期间的前扣带回皮层中。

虽然这些研究旨在建立精神分裂症的病理生理标志物，但其他研究则根据研究结果对疾病进行亚型，包括幻觉期间布罗卡区和皮质下结构的激活，以及在存在混乱和形式思维障碍的背景下更多地参与颞叶激活。虽然不是为建立诊断标志物而设计的，但这些早期研究为通过神经影像学测量来划分精神分裂症提供了一个科学框架。

图像处理方法的进步以及统计参数映射等分析方法允许对区域特异性神经功能障碍进行标准化假设检验。这些进展进一步帮助fMRI推进了氙气吸入/PET研究的工作，但没有辐射暴露。早期的功能磁共振成像研究描述了精神分裂症患者相对于健康对照组在各种认知状态下的诊断差异。这包括进一步支持工作记忆期间DLPFC功能缺陷，并针对精神分裂症，建立在早期对“额叶下”血流的观察基础上。执行功能的相关 fMRI 研究报告称，在注意力监测期间前扣带回皮层激活减少。其他认知领域和临床背景的其他发现包括听觉处理过程中颞上回激活减少，幻觉期间颞叶激活增加，面部情绪处理过程中的边缘异常激活，以及追逐眼球运动时感觉运动异常。

精神分裂症病例对照 fMRI 研究的结果促进了我们对该综合征特征的网络相关异常的理解。除了区域特异性结构功能障碍之外，荟萃分析还说明了跨区域网络的大规模功能失调激活，包括皮质下结构、认知控制区域和额顶叶网络。同样，情景记忆的 fMRI 和 PET 研究表明，回忆期间 DLPFC-海马体激活异常，这意味着额叶-海马体共激活受损，超出了区域特异性缺陷。

与此同时，同时有证据开始分离出表征大脑内在功能结构的同步功能网络，独立于基于任务的激活，从默认模式网络（DMN）的识别开始。精神分裂症的功能连接研究表明，DLPFC和海马体与精神病和工作记忆之间存在异常耦合，以及静息时内在丘脑皮质连接异常。用于fMRI分析的新型数据驱动方法还允许识别精神分裂症中的大规模网络特异性异常，包括DMN。这些发现支持了几十年来精神分裂症的“连接障碍”假说。虽然没有直接量化诊断特异性，但通过PET和fMRI进行的第一波神经影像学检查建立了精神分裂症的关键病理生理标志物，这些标志物已被更先进的分析方法进一步利用。

2.2 病例VS控制模块化和全局连接

整个大脑分布式共激活的证明，以及一组可复制的静息状态脑网络的鉴定，推动了从研究精神分裂症与健康对照中特定大脑区域的局部激活的研究转向探索不同大脑区域如何相互作用和形成网络的功能连接研究。随着这种转变，静息态功能磁共振成像（fMRI）越来越受欢迎，它非常适合检查内在连接性。

功能连接的早期研究利用了基于种子的无定向方法，将选定感兴趣区域之间的活性随时间相关联。许多人关注DMN，因为发现构成该网络的区域与自我参照思维和心理化有关。两个低连通性和超连接性在精神分裂症患者与健康对照组的 DMN 中报告了。在这些研究之后，基于种子的全脑体素方法在全球范围内检查连接性。

基于种子的静息状态连通性分析表明，与健康对照组相比，精神分裂症患者存在广泛的连通性异常，但在种子区域的位置和方向性（即低连通性或超连通性）方面，结果喜忧参半。早期的证据表明，与健康对照组相比，精神分裂症与连通性减退有关，尤其是额叶的连通性减退。与此一致，一项基于全脑种子的静息状态连接的荟萃分析表明，与健康对照组相比，精神分裂症的多个网络内部和网络之间的连接性低，包括 DMN、腹侧注意/显著网络和丘脑网络。这些发现支持了精神分裂症的大规模断开连接的大脑网络模型。

有效连接不同于典型的功能连接，因为它