重复经颅磁刺激(rTMS)对啮齿动物模型抑郁症状的影响

摘要：重复经颅磁刺激(rTMS)作为一种非侵入性脑刺激技术在精神疾病的治疗中出现。临床前和临床研究以及系统综述都提供了一个不一致的现象，特别是关于rTMS中使用的刺激方案。在这里，我们回顾了rTMS对抑郁样症状啮齿动物模型的影响，目的是确定导致治疗成功率增加的最相关因素。讨论了刺激参数(刺激频率和强度、刺激持续时间、线圈的形状和位置)、症状严重程度和个体特征(啮齿动物的年龄、物种和遗传背景)等因素对治疗成功的影响。越来越多的证据表明，rTMS改善了啮齿动物模型中的多种抑郁样症状，在高刺激频率(≥5 Hz)下最有效，特别是在具有明显病理表型的成年啮齿动物中。考虑到这些因素和使用更标准化的刺激方案，rTMS的治疗成功率可能会在未来增加。

1. 引言

重度抑郁症（MDD）和焦虑症是全球残疾的主要原因，也是造成疾病总体负担的主要因素。由于药物治疗的成功有限，这些精神疾病是一个重大的公共卫生问题。需要新的治疗策略，包括非药物方法，以应对治疗MDD和焦虑症的日益严峻的挑战。重复经颅磁刺激 （rTMS） 是一种非侵入性脑刺激技术，通过放置在受试者头部的线圈放电的电磁脉冲来调节大脑活动。

每个 TMS 设备都由一个连接到电磁线圈的刺激器组成。刺激器产生强大的电流，该电流通过线圈中的绕组，产生强大但瞬态的磁场，称为脉冲。一般来说，单脉冲和双脉冲TMS 用于探索大脑功能，而 rTMS 用于诱导大脑活动的变化，这些变化可以持续到刺激期之后。rTMS在精神病学中具有最大的实用性，也是本综述的重点。当电磁线圈放置在头部表面时，产生的磁场不受阻碍地穿过头皮和颅骨，并感应出到达皮层浅表神经元的低振幅电流。这导致反复的神经元去极化或超极化，从而改变皮质活动和神经元兴奋性。rTMS 不仅在刺激区域内局部调节大脑活动，而且在远处功能连接的大脑区域调节大脑活动。左背外侧前额叶皮层通常以治疗 MDD 为目标，治疗无反应被认为至少部分与目标定位错误有关。

普遍的假设是，rTMS可以通过调节兴奋性和抑制性神经元之间的平衡来刺激某些大脑区域的神经活动。目前认为，电磁场会改变大脑中神经膜的极化，然后导致单个神经元、突触可塑性和神经元网络活动。这种变化有可能导致行为和认知的改变。刺激的总体效果是兴奋性的还是抑制性的取决于刺激的参数，例如刺激的脉冲频率和持续时间。rTMS 还被认为通过刺激振荡神经元活动和恢复内在的大脑节律来使神经元网络活动和整体大脑功能正常化。除了改变神经元膜极化外，还进一步尝试解释rTMS的作用方式。例如，头皮中的电磁场也可能产生实质性影响。这意味着头皮神经和肌肉可以以颅神经、视神经、视网膜或听觉神经的低阈值激活的方式受到刺激。大脑的这种传入刺激可以单独或与大脑中产生的电磁场一起产生神经调节作用。神经胶质细胞的激活，血脑屏障通透性的变化，血管舒张或电穿孔也被提出为rTMS生物学效应的潜在机制。

rTMS已被用于治疗与皮质兴奋性改变相关的各种神经和神经精神疾病，包括疼痛，中风，癫痫，精神分裂症，MDD和焦虑症。尽管大量多中心临床研究、系统评价和荟萃分析证明了 rTMS 在治疗 MDD 中的有益作用，一些荟萃分析质疑 rTMS 的临床效用，并报告说 rTMS 对某些 MDD 患者没有益处。rTMS 效应的这种变异性以及治疗成功可能至少部分是由于研究之间的异质性和小研究效应，尽管还必须考虑方法学差异和刺激方案的标准化不足。鉴于人体试验的异质性相对较高且存在多重局限性，包括伦理问题和方法学困难，刺激参数（频率、强度、持续时间和脉冲数）以及相应的细胞和组织学修饰的最佳组合很难在患者中确定。啮齿动物模型可以提供新的见解，并为改进转化研究奠定基础。它们已被成功用于研究 rTMS 对啮齿动物各种神经和神经精神疾病的影响以及 rTMS 效应的潜在机制。

在这里，我们概述了抑郁症状啮齿动物模型中的rTMS效应，目的是确定导致啮齿动物治疗成功率提高的最相关因素。我们描述了与啮齿动物抑郁样症状相关的最常见行为体征，以及用于评估此类抑郁样症状的一些行为测试。我们还概述了用于诱发啮齿动物抑郁样症状的范式，主要关注调查rTMS影响的研究中使用的行为测试和范式。然后，我们重点关注rTMS对啮齿动物抑郁样症状的影响以及不同方法学因素对治疗成功的影响，例如刺激参数（刺激频率和强度，刺激持续时间，线圈的形状和位置），症状严重程度和个体特征（啮齿动物的年龄，物种和遗传背景）。

1.1 抑郁症的行为体征和用于评估啮齿动物抑郁样症状的测试

MDD患者的主要症状包括情绪低落和快感缺乏，体重或食欲变化，睡眠障碍，精神运动改变（激动或迟钝），以及其他相关疾病，如焦虑增加，社交退缩和认知障碍。在行为上，抑郁情绪或悲伤在MDD患者中通常表现为社交退缩，步态缓慢和脱离。虽然不完全等同，但脱离可能对应于啮齿动物的行为绝望和社会退缩，而缓慢的步态可能对应于精神运动迟缓和冷漠。在患者中观察到的几种症状，如无价值感、过度内疚、反复出现的死亡念头和自杀意念，无法在啮齿动物中进行评估，这意味着用于研究啮齿动物MDD的现有动物模型都不能完整地重现临床状况。相反，它们模拟了MDD的特定特征，使我们能够更好地了解这种疾病。

1.1.1 快感缺乏

快感缺乏被定义为体验快乐的动机或能力降低，可以在啮齿动物中使用甜味溶液或食物进行评估，例如在蔗糖偏好测试和饼干测试中。在蔗糖偏好测试中，啮齿动物可以在自来水和含有蔗糖的水之间进行选择，而在饼干测试中，啮齿动物会获得巧克力饼干而不是普通颗粒。通常，啮齿动物更喜欢这些甜味溶液或饼干，而这种偏好在快感啮齿动物中显着降低。雌性尿液嗅探测试评估雄性啮齿动物从性接受的雌性（与无菌水）嗅闻浸泡在尿液中的棉签的偏好。在快感缺乏的啮齿动物中，这种偏好减少。性行为动机的降低或奖赏缺陷由颅内自我刺激确定，也是可以在啮齿动物中评估的快感缺乏的迹象。

1.1.2 行为绝望

可以使用强迫游泳测试 （FST） 和尾部悬挂测试 （TST） 评估啮齿动物的行为绝望。在这些测试中，啮齿动物被放入水箱中或被尾巴悬挂，这种情况非常不舒服，无法逃脱。啮齿动物在开始时表现出积极的行为，例如游泳和挣扎，然后是一阵不动。较高水平的不动通常被定义为“行为绝望”，并被认为反映了抑郁样状态。尽管大多数研究人员将 FST 中的不动解释为类似抑郁的行为，但近年来，人们越来越倾向于将不动定义为不可避免的情况下的“被动应对策略”，而不是“行为绝望”。尽管消极情感状态促进了被动应对策略，但一些研究人员认为，对 FST 行为的正确解释取决于 FST 行为与其他抑郁样行为迹象的关系。

1.1.3 冷漠

冷漠被定义为目标导向行为的缺陷，在啮齿动物中表现为筑巢受损和自我梳理受到干扰，并且可以在飞溅测试或通过监测皮毛状态进行评估。在飞溅测试中，将蔗糖溶液喷洒在啮齿动物的皮毛上，然后测量梳理行为，而在被毛状态下，在身体的七个不同部位监测皮毛的状态。S更褶皱的梳理持续时间和更高的被毛状态恶化（例如，褶皱或肮脏的被毛）被认为反映了更高水平的抑郁样行为。孕产妇护理水平降低、社会兴趣降低和对新事物的兴趣降低也被认为反映了啮齿动物的冷漠状态。

1.1.4 饮食行为的改变

许多MDD患者表现出体重和食物消耗的改变，食欲不振或食欲增加。与对照啮齿动物相比，可以在啮齿动物中采用常规称重方案来监测潜在的体重减轻或体重增加。可以通过提供给定数量的食物颗粒并测量摄入量来评估家庭笼子中的食物消耗量。最初设计用于评估焦虑样行为（即新奇抑制喂养测试）或快感缺乏（即饼干测试）症状的测试也可以提供有关饮食行为的信息。

1.1.5 睡眠障碍

睡眠模式的改变通常伴随着情感障碍，尤其是 MDD。这些特征是慢波睡眠减少和快速眼动 （REM） 睡眠的去抑制，即 REM 潜伏期缩短，REM 密度和总 REM 睡眠时间增加。啮齿动物的睡眠模式改变可以通过脑电图或通过跟踪睡眠期间的眼球运动来评估。

1.1.6 焦虑增加

MDD与患者的焦虑障碍高度共病，在大多数啮齿动物模型中观察到焦虑样行为增加，诱发抑郁样行为的症状。最常用的是接近-回避冲突测试，它基于探索新环境的动力与啮齿动物对明亮和开放空间的自然厌恶之间的冲突。例如，在露天试验（OFT）中，啮齿动物被放置在一个明亮的新型竞技场中，而在高架加迷宫测试（EPM）中，啮齿动物被放置在一个加形迷宫中，有两个张开的手臂和两个封闭的手臂。在明暗箱中，啮齿动物被放置在一个有两个隔间的竞技场中，一个明亮，一个封闭和黑暗。增加的焦虑样状态表现为探索减少和避免明亮和开放空间的增加，即在开阔场地中心花费的时间减少，在 EPM 张开双臂上花费的时间减少，在 LDB 的光舱中花费的时间减少。在抑制新奇性喂养试验（NSF）中，将啮齿动物放置在空旷的田地中，并将食物颗粒放置在田地中间。当啮齿动物经历动机冲突的情况时，即进食的动力和避免开放空间之间的冲突，NSF测试中进食潜伏期的增加被认为反映了焦虑样和抑郁样状态的增加。

1.1.7 精神运动活动的变化

与在MDD患者中观察到的运动激动或迟缓类似，在啮齿动物中诱发抑郁样症状的几种范式也被描述为诱发精神运动异常。对家庭笼子运动活动的评估是衡量活动水平的有价值的指标，不会因焦虑或探索新环境而受到任何干扰。运动活动也可以在最初设计用于测量焦虑样行为症状的测试中在新环境中进行评估，例如 OFT、EPM 和 LDB。较低的行进距离以及较少的越线次数（OFT、LDB）、闭臂进入 （EPM） 或隔室过渡 （LDB） 被认为反映了运动迟缓。

1.1.8 社交退缩

社交退缩，定义为社交互动的减少，是多种神经精神疾病的关键症状，包括MDD，焦虑症，精神分裂症，阿尔茨海默病和酒精使用障碍。可以使用几种测试在啮齿动物中评估社会互动或对特定性的调查，包括社会互动测试、社会偏好测试、社会接近回避测试和三室社会接近测试。所有这些测试都是基于啮齿动物的自然偏好，即与另一个同种动物共度时光，而不是独处，或者探索社会刺激而不是非社会刺激。与特定对象的互动或调查（嗅探）减少被解释为社交回避或社交动机降低，并被认为反映了抑郁样状态。其他行为的存在，如逃跑、冻结、防御性掩埋、警报和/或风险评估通常被认为反映了社会恐惧，因为这些行为是通过恐惧系统的激活来表达的。

1.1.9 认知障碍

认知障碍，包括学习、记忆、注意力、注意力和执行功能方面的缺陷，是 MDD 的核心病理特征。莫里斯水迷宫是一种通常用于评估啮齿动物空间学习和记忆的测试，涉及依靠视觉线索学习水迷宫中水下逃生平台的空间位置。空间学习反映在重复试验中到达逃生平台的时间减少，而空间参考记忆反映为平台不存在时对平台位置的偏好。评估灵活性和注意力的逆向学习可以通过改变逃生平台的位置来评估。Y迷宫是一种用于评估空间工作记忆的测试，它基于啮齿动物探索新环境的自然倾向。具有完整工作记忆的啮齿动物会记住以前访问过的手臂，并表现出进入最近访问较少的手臂的趋势。空间参考记忆也可以通过关闭 Y 迷宫的一只手臂来评估。经过一定的试验间隔后，啮齿动物应该记住哪个手臂没有被探索过，并且应该更频繁地访问这个手臂。

物体识别测试和社会识别测试可用于评估啮齿动物的非社会和社会记忆。这些测试基于啮齿动物更强烈地探索新刺激的自然趋势。与已知对象/特定对象相比，研究新对象/特定对象所花费的时间增加被认为反映了完整的非社会/社会记忆。

提示恐惧条件反射和情境恐惧条件反射可用于评估啮齿动物的联想学习和记忆。这些范式基于中性刺激（例如声音（提示）或特定上下文）与厌恶刺激（如足部电击）的关联。在条件反射之后，即使没有厌恶刺激，中性刺激（即条件刺激）也会引起恐惧反应。通过啮齿动物在没有厌恶刺激的情况下反复暴露于条件刺激，恐惧反应将逐渐减少，因为学习了新的关联（即，条件刺激不再预测危险），这一过程称为恐惧消退。用非常简单的术语来说，在恐惧条件反射、恐惧消除或测试期间，恐惧反应的改变，表现为冻结，被认为反映了学习和记忆能力的缺陷。

所有这些测试都评估了与啮齿动物抑郁样行为相关的特定行为体征。通过将这些测试整合到检查抑郁症不同行为迹象的测试电池中，可以确定反映啮齿动物整体抑郁样状态的情绪评分。与单一行为迹象相比，这种整体情绪状态可能更准确地解释啮齿动物的抑郁样状态，例如FST中的不动。

1.2 用于诱发啮齿动物抑郁样症状的范式

由于 MDD 是一种多因素和异质性精神疾病，因此已经设计了许多范式来模拟啮齿动物中 MDD 的特定特征。鉴于压力性生活事件与MDD的发展有关，其中许多范式都是基于在发育期，早期生活或成年期应用不同的压力源。其他范式通过遗传和药理学方法针对 MDD 的潜在生物底物，并概括了 MDD 的其他可能病因。对基于压力的范式的广泛评论，包括但不限于慢性社会失败压力、社会不稳定、社会孤立、早年生活压力、皮质酮给药，以及基于免疫系统激活的范式，例如母体免疫激活，内毒素或促炎细胞因子的施用可以在其他地方找到。在这篇综述中，我们将重点介绍研究rTMS对啮齿动物抑郁样症状影响的研究中使用的范式。鉴于患者MDD和焦虑障碍之间的高度共病，啮齿动物中用于诱发抑郁样症状的大多数（如果不是全部）范式也与焦虑样症状有关。

1.2.1 慢性不可预测的轻度应激 （CUMS）

本综述中讨论的大多数研究都应用CUMS范式在啮齿动物中诱发抑郁样症状。CUMS范式，也称为慢性轻度应激，慢性不可预测应激或慢性可变应激，由Katz首次提出，并由Willner等人进一步发展。它包括在几天内在白天不可预测的时间将啮齿动物暴露于各种温和的压力源。使用身体和社会心理压力源，包括社会失败、社会不稳定、约束压力、寒冷暴露、足部休克暴露、食物或水剥夺、笼子倾斜、湿床上用品、无床上用品、光照条件变化和睡眠剥夺。生物体对压力的反应取决于其激活应对策略以有效管理压力并恢复体内平衡的能力。压力诱发的精神病理学，如MDD，主要是在这些应对策略不足或失调时发展的。由于 CUMS 范式中的压力源暴露是以不可预测和慢性的方式进行的，因此这种应对策略在大多数啮齿动物中不起作用，即它们对压力敏感并因响应轻度压力源而出现类似抑郁症的症状，而一些啮齿动物具有抗压力性并且基本上没有症状。暴露于 CUMS 的啮齿动物会出现类似抑郁的症状，例如饼干测试和蔗糖偏好测试中的快感缺乏、FST 和 TST 中的行为绝望、毛发状态恶化、飞溅测试中的修饰减少、焦虑水平增加、社交互动受损和睡眠模式改变。这些行为变化，以及类似于MDD患者病理变化的多种内分泌和神经生物学变量的改变，在慢性而非急性抗抑郁药治疗后被逆转。

1.2.2 孕产妇分离

不良的早期生活经历，如童年时期的忽视或虐待，是MDD和焦虑症等精神病理学发展的严重危险因素，这种经历的数量和类型与抑郁症状的严重程度和成年期自杀未遂的次数有关。母体分离是一种用于模仿啮齿动物童年忽视影响的范式。它包括将幼崽与母亲分开，最常见的是，在生命的前 2-3 周内每天 3 小时。在行为层面，母系分离的啮齿动物在成年期表现出压力应对、学习和记忆缺陷、情绪和社会行为受损以及抑郁样和焦虑样症状的变化。然而，值得一提的是，母体分离并不能始终如一地诱发抑郁样表型，这很可能是由于方法学上的差异，这可能会在母体分离的幼崽中产生不同程度的压力，并可能改变遗传风险因素在特定神经发育时间点的影响。

1.2.3 慢性约束应激

慢性约束应激包括将啮齿动物封闭在透明的小管中，并限制它们每天自由活动 2 至 8 小时，持续数天。该范式主要引起心理压力，即由约束引起的身体不适仅次于对啮齿动物无法自由移动的认知评估。这种慢性和可预测的压力旨在模仿人类每天经历的连续的、可预测的压力情况，例如，在工作或家庭中。在行为层面，暴露于慢性约束压力的啮齿动物会出现学习和记忆缺陷，以及抑郁样和焦虑样症状。与约束相关的方法学因素以及与啮齿动物的物种、品系和性别相关的因素在使用这种范式的研究中描述的行为和神经生物学改变中带来了一定程度的异质性。

1.2.4 习得性无助

习得性无助发生在一个人反复面对消极的、无法控制的情况并停止尝试改变他们的环境时，即使他们可以这样做。习得性无助最初是由塞利格曼描述的，他观察到，当狗受到不可避免的足部电击时，它们后来未能学会避免可逃避的足部电击。无法控制创伤事件，如足部电击，导致习得性无助表型，因为啮齿动物暴露于类似但可控的事件不会产生相关的行为变化。在习得性无助范式中反复暴露于不可避免的足部电击的啮齿动物会出现学习和记忆缺陷，以及类似焦虑和抑郁的症状，例如快感缺乏、精神运动活动减少、食欲变化和睡眠障碍。关于神经生物学基础的广泛回顾可以在Maier和Seligman中找到。

1.2.5 选择性育种

啮齿动物在压力相关行为中的极端选择性繁殖也导致了与精神病学研究相关的动物模型。例如，弗林德斯敏感系（FSL）和弗林德斯抗性系（FRL）大鼠是从澳大利亚弗林德斯大学的Sprague-Dawley大鼠繁殖而来的。他们产生的菌株对胆碱酯酶抑制剂二异丙基氟磷酸盐的敏感性增加（FSL）或降低（FRL）。FSL大鼠表现出MDD的行为特征，包括睡眠障碍，食欲下降，精神运动迟缓和FST中明显的不动，并且对慢性但不是急性的抗抑郁治疗有反应。

另一个与精神病学研究相关的动物模型是Wistar大鼠，根据它们在EPM测试中的表现，选择性地培育出极高（HAB）或低（LAB）焦虑样行为。HAB大鼠在各种行为测试中高度焦虑，这种焦虑表型与抑郁样症状相关。另一方面，与HAB大鼠和未选择的Wistar大鼠相比，LAB大鼠表现出低水平的焦虑和抑郁样行为。

1.2.6 嗅球切除术

啮齿动物的嗅球切除术意味着嗅球的双侧手术消融，并诱导类似于 MDD 患者所描述的神经化学、神经解剖学、生理学、炎症和行为变化。嗅觉系统以及杏仁核和海马体在调节人类和啮齿动物的情绪行为和记忆处理方面起着关键作用。由嗅球切除术引起的皮质-海马-杏仁核回路功能障碍，而不仅仅是嗅觉丧失似乎是这些变化的基础，因为外周诱导的嗅觉丧失不会引起啮齿动物相同的行为变化。在行为层面，嗅球切除术导致快感缺乏、精神运动性激越、对压力的敏感性增加、体重减轻、睡眠周期中断和焦虑样行为增加以及学习和记忆缺陷，这些可以通过慢性但不能亚慢性或急性抗抑郁治疗来抵消。

2. rTMS对啮齿动物抑郁样症状的影响

自 2008 年美国食品和药物管理局批准 rTMS 用于治疗 MDD 以来，rTMS 已在全球范围内用于临床环境。啮齿动物研究主要用于研究 rTMS 效应的潜在机制或不同刺激参数（频率、强度、持续时间和脉冲次数）的影响，以获得抗抑郁和抗焦虑样作用。关于rTMS影响的潜在机制的广泛概述可以 在其他地方找到。

大多数啮齿动物研究报告了rTMS对抑郁样和焦虑样行为症状的有益作用。然而，这些影响受到几个方法学因素的影响，其中刺激参数、症状严重程度和啮齿动物的年龄似乎起着最重要的作用。

2.1 刺激参数的影响

2.1.1 刺激频率和强度

在rTMS中，一系列相同强度和特定频率的脉冲被发送到大脑中的单个目标区域。磁场的强度或强度以高斯 （G） 或特斯拉 （T） 为单位测量，使用高斯计或磁力计等仪器。刺激强度也可以表示为所用脉冲发生器最大磁场强度的百分比（最大输出的百分比）或静息电机阈值的百分比（% RMT）。RMT 反映了皮质兴奋性的个体程度，并被定义为一半的施加脉冲在目标肌肉中引起可见运动反应的刺激强度。

低频（≤ 1 Hz）被证明会降低人类的皮层兴奋性，而高频（≥ 5 Hz）会引起相反的效果。然而，一些研究质疑皮质兴奋性的这些频率依赖性变化，并显示皮质兴奋性的变异性很高，对频率的依赖性不太明显。啮齿动物研究最常使用的刺激频率范围为1 Hz至25 Hz，尽管较少的研究也调查了较低或较高频率的影响。

据报道，低频刺激 rTMS 不影响或缓解抑郁症动物模型中的抑郁样症状。这些影响似乎取决于刺激强度，而不是刺激的持续时间或其他因素。虽然低强度（<1.5 T）的低频刺激（1 Hz）并不能改善动物模型中的抑郁样症状，但较高的刺激强度具有有益的效果。即刺激强度为20 mT的1 Hz rTMS未能成功减少蔗糖偏好测试中CUMS诱导的快感缺乏和FST中的行为绝望。在抑郁症的慢性收缩损伤模型中，略高的刺激强度（1.5 T）已经减少了FST的不动时间，尽管它并没有改善蔗糖偏好。较高的刺激强度（2.6 T）成功地改善了母体分离引起的抑郁样和焦虑样症状，以及在这些大鼠中观察到的社交能力缺陷。其他研究还报告了低频刺激对 FST 的积极影响和对社交退缩。

高频刺激 （≥ 5 Hz） 对啮齿动物抑郁样行为的影响非常直接，使用频率高达 60 Hz 的 rTMS 的研究报告了抗抑郁样作用，即减少 FST 和 TST 的不动性，并恢复了各种抑郁症动物模型中的蔗糖偏好。大多数研究还报告说，高频刺激改善了OFT中评估的CUMS诱导的精神运动迟缓并降低了OFT和EPM中评估的CUMS和单个长时间应激诱导的抗焦虑样表型。当使用高频刺激时，额外的刺激参数似乎对行为结果的影响不大。高频刺激，但不是低频刺激也被证明可以增加没有病理表型的幼稚啮齿动物在FST中游泳的百分比，进一步支持在具有抑郁样症状的啮齿动物中观察到的效果。

虽然没有像 rTMS 对抑郁样症状的影响那样深入研究，但低频和高频刺激在 CUMS 和母体分离的啮齿动物的 EPM 和 OFT 中发挥了抗焦虑样作用，这些啮齿动物除了抑郁样表型外还表现出高焦虑水平。与幼稚啮齿动物中描述的抗抑郁样作用相比，高频和低频 rTMS 均不影响幼稚大鼠和小鼠 EPM 和 OFT 的基础焦虑水平，表明rTMS可能仅在具有病理性高焦虑水平的啮齿动物中对焦虑样行为产生有益影响。

2.1.2 刺激期的持续时间

啮齿动物的刺激持续时间通常为3天至8周，大多数研究每天一次rTMS，持续1至2周。虽然高频刺激（≥ 5 Hz）的rTMS似乎对刺激的长度不是很敏感，但1 Hz rTMS在更长的刺激期后具有更积极的效果。虽然 7 天的 1 Hz rTMS 未能成功减少暴露于 CUMS 的大鼠的 FST 中的不动时间并恢复蔗糖偏好，但 10 天的刺激在具有抑郁样表型的弗林德斯敏感线 （FSL） 大鼠的 FST 中发挥了抗抑郁样作用。其他因素，如刺激强度和刺激模式也可能影响施用 1 Hz rTMS 后观察到的行为结果，因为在 1 Hz rTMS 刺激 5 天后，在幼稚小鼠和大鼠中观察到 TST 和 FST 的不动性减少。然而，没有抑郁样表型的幼稚啮齿动物也有可能对 rTMS 刺激更敏感，因此较短的刺激期足以减少 FST 和 TST 的不动。

2.1.3 线圈的形状和位置

使用rTMS进行啮齿动物研究的主要局限性之一是缺乏啮齿动物特异性rTMS刺激器线圈。大多数啮齿动物研究使用比啮齿动物大脑尺寸更大的商业人类线圈，例如圆形线圈或八字形线圈。圆形线圈感应的电流在绕组下广泛传播并刺激大的大脑区域，而八字形线圈提供更集中的刺激，并且产生的电场在两个环相交的中心下方达到最大值。在啮齿动物研究中使用了各种尺寸的人类线圈，最常见的是直径为 4 厘米、5 厘米和 5.7 厘米的圆形线圈以及直径为 5 厘米和 7 厘米的八字形线圈。除了较小线圈的技术限制外，这些线圈会过度加热并可能在较高的刺激频率下分解，人体线圈的形状和大小在啮齿动物研究中似乎并不重要。原因可能是与啮齿动物的头部尺寸相比，线圈的尺寸更大，因此整个大脑都受到刺激。尽管使用人体线圈可以像人类研究一样在高强度下进行刺激，但它们缺乏啮齿动物研究所需的等效空间分辨率。较小的啮齿动物特异性线圈提供较低强度的脉冲（约12 mT），已被证明可以改变小鼠中脑和皮质脑区域的皮层兴奋性并诱导结构和分子可塑性。最近的两项研究表明，使用新型啮齿动物特异性线圈的 rTMS 旨在以更大的刺激强度 （1.26 T） 传递脉冲，在暴露于 CUMS 的小鼠中发挥抗抑郁样和抗焦虑样作用，类似于观察到的人类线圈的效果。尽管低强度 rTMS 的影响可能不代表人类 rTMS 研究中使用的高强度刺激产生的变化，但开发可以提供更高刺激强度的小尺寸啮齿动物线圈为研究 rTMS 对啮齿动物的影响提供了一种更合适的方法。

当使用大型人类线圈时，线圈在特定大脑区域的确切位置以及线圈和头部之间的距离，即直接在头部或在啮齿动物头部上方 6 厘米处，似乎不会影响啮齿动物的行为结果。这可能是因为对整个大脑的刺激。两项研究显示，在用较小的啮齿动物特异性线圈刺激 rTMS 后，抗抑郁和抗焦虑样作用将线圈直接定位在头骨顶点上方的头部。需要进一步研究较小的线圈来研究啮齿动物中rTMS作用的目标区域。与人类的特定大脑区域相比，啮齿动物对整个大脑的刺激限制了迄今为止啮齿动物 rTMS 研究的转化相关性。虽然线圈的不同位置，即直接在头部或啮齿动物头部上方 6 厘米处似乎不会影响啮齿动物的行为结果，但它会改变到达皮层的磁场强度。考虑到强度随距离而降低，头部和皮层水平的刺激强度低于线圈位于啮齿动物头部上方的少数研究中报告的。rTMS治疗的优化因素，如线圈的位置和皮层水平的刺激强度，可能会增加rTMS效应的翻译价值。

2.2 所采用的压力范式和症状严重程度的影响

与用于诱发啮齿动物抑郁样症状的范式无关，rTMS改善了几乎所有的抑郁样和焦虑样症状。然而，rTMS对具有病理表型的啮齿动物与没有病理表型的啮齿动物的抑郁样和焦虑样行为产生部分不同的影响。因此，rTMS改善甚至完全正常化了具有病理表型的啮齿动物中应激诱导的抑郁样症状，并在没有病理表型的幼稚啮齿动物中发挥抗抑郁样作用。rTMS的抗焦虑样作用与其说与刺激频率和强度无关，但似乎受症状严重程度的高度影响。也就是说，rTMS改善了CUMS和母系分离啮齿动物的焦虑样行为增加，这些啮齿动物除了表现出抑郁样表型外，还表现出抗焦虑样表型，但不影响没有病理表型的幼稚大鼠的基础焦虑水平，表明rTMS可能仅在具有病理性高度焦虑的啮齿动物中发挥抗焦虑样作用。

2.3 与行为测试和动物特征相关的参数

2.3.1 采用的行为测试以及最后一次刺激和行为测试之间的时间间隔

rTMS 已被反复证明可以改善啮齿动物抑郁样行为的多种症状，包括快感缺乏、绝望样行为、饮食行为和精神运动活动改变、社交退缩、认知障碍，并改善具有抑郁样表型的啮齿动物的焦虑样症状。这表明 rTMS 发挥抗抑郁样作用，独立于用于评估病理表型的行为测试。

2.3.2 啮齿动物的年龄

迄今为止讨论的所有研究都是在成年啮齿动物中进行的，其中rTMS发挥抗抑郁样作用，与病理表型无关和抗焦虑样作用，特别是在具有病理表型的啮齿动物中。然而，在青少年啮齿动物中，rTMS的影响尚不清楚。每天施用 10 Hz rTMS 十天，这是一种在成年啮齿动物中发挥抗抑郁样作用的刺激方案，并没有改善青春期大鼠 FST 中压力引起的不动增加。然而，每天三次的相同刺激方案改善了青少年大鼠的抑郁样症状，这表明青少年可能需要更强化的刺激方案才能获得与成年啮齿动物类似的行为效果。为了支持这一假设，每周每天 15 Hz rTMS 刺激对 CUMS 青少年大鼠产生抗抑郁样作用。在没有抑郁样表型的幼稚青春期大鼠中，在20Hz刺激6周后，FST中的抗抑郁样作用也被描述，比幼稚成年啮齿动物中使用的刺激方案更强烈。

与成年啮齿动物相比，rTMS除了抑郁样表型外，还对具有焦虑表型的啮齿动物发挥抗焦虑样作用，rTMS 并没有缓解具有慢性约束压力诱导的抑郁样表型的青少年的焦虑样行为增加。与其对没有病理表型的幼稚成年人的影响类似，6周的20Hz rTMS刺激不会改变幼稚青少年大鼠的基础焦虑水平。同一组的两项研究甚至报告说，10天的15 Hz rTMS在EPM和LDB中评估的幼稚青春期大鼠中发挥了抗焦虑样作用，这表明发育中的大脑可能对rTMS有不同的反应。

2.3.3 啮齿动物种类和遗传背景

调查rTMS对情绪行为影响的研究涉及不同遗传菌株的大鼠和小鼠，这些小鼠具有部分不同程度的先天焦虑和抑郁样行为。尽管所雇用的啮齿动物之间在行为上存在这些遗传差异，但rTMS发挥了有益的作用，这相当取决于刺激特性（频率，强度），病理表型的存在和啮齿动物的年龄，而不是啮齿动物的物种和遗传背景。这加强了这些研究与人类精神疾病的相关性，并增加了rTMS效应的转化相关性。

3. 结论

许多研究表明，rTMS对啮齿动物模型中抑郁样行为的症状具有有益作用。尽管与刺激参数相关的几个因素，如刺激频率和强度、刺激持续时间、线圈的形状和位置在啮齿动物研究之间差异很大，但可以证明 rTMS 的一般有效性，尤其是在高频（≥ 5 Hz）下。rTMS效应的变异性及其治疗成功率不仅受特定刺激参数的影响，还受症状的严重程度和受累啮齿动物的特定特征的影响，即rTMS在具有明显病理表型的成年啮齿动物中发挥最佳的抗抑郁样和抗焦虑样作用。这凸显了年龄和疾病严重程度在 rTMS 研究中的重要性。因此，未来的研究可以调查rTMS对啮齿动物难治性抑郁样症状的治疗潜力。

对啮齿动物使用更小、更合适的 rTMS 线圈将增加啮齿动物 rTMS 研究的转化相关性，因为它们将允许使用更具可比性的刺激参数。刺激啮齿动物的特定大脑区域将使研究rTMS作用的目标区域成为可能。开发更接近人类状况的啮齿动物模型将是未来的主要挑战之一。使用明确的生物学测量方法可以更精确地表征这些模型。

尽管存在这些转化局限性，但我们的综述强调了rTMS作为啮齿动物抑郁样症状替代疗法的潜力。考虑概述的因素和使用更标准化的刺激参数可以提高 rTMS 在啮齿动物研究中的治疗成功率，并可能提高 rTMS 效应的转化价值。

参考文献：Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for depressive-like symptoms in rodent animal models.