Nature：精神药物裸盖菇素使大脑活动去同步化

摘要：裸盖菇素是一种迷幻剂，能急剧引起时空感知和自我消解的扭曲，在人类临床试验中，单次剂量的裸盖菇素产生了快速且持久的治疗效果。在动物模型中，裸盖菇素在大脑皮层和海马体中诱导神经可塑性。然而，人类大脑网络变化如何与迷幻剂的主观和持久效果相关联，目前尚不清楚。在这里，我们利用纵向精确功能成像追踪了特定个体的脑变化。在给予高剂量裸盖菇素（25毫克）和哌甲酯（40毫克）之前、期间和之后3周内，对健康成年人进行了追踪，并在6-12个月后再次给予裸盖菇素剂量。裸盖菇素极大地破坏了大脑皮层和皮层下区域的功能连接（FC），其引起的变化比哌甲酯大三倍以上。这些FC变化是由跨空间尺度（区域性和全局性）的大脑去同步化驱动的，通过减少网络内和网络间的相关性和反相关性来消除网络差异。裸盖菇素驱动的FC变化在默认模式网络中最为强烈，该网络与海马体前部相连，被认为能创造我们的空间、时间和自我意识。FC变化的个体差异与迷幻剂的主观体验密切相关。执行感知任务可减少裸盖菇素驱动的FC变化。裸盖菇素导致海马体前部和默认模式网络之间的FC持续降低，持续数周。海马体-默认模式网络连接性的持续降低可能是迷幻剂促进神经可塑性和治疗效果的神经解剖学和机制学相关因素。

1. 引言

迷幻药通过激活5-羟色胺2A（5-HT2A）受体，能够可靠地引发对自我、时间和空间感知的强大急性变化。在临床试验中，单次高剂量裸盖菇素（25毫克）已证明能迅速且持续地缓解抑郁、成瘾和临终焦虑的症状。这些观察结果共同表明，迷幻药应能引发强大的急性（大约持续6小时）和持久（24小时至21天）的神经生物学变化。

在啮齿类动物模型中，迷幻药短暂激活5-HT2A受体可以改变富含5-HT2A区域的神经元通信（例如，内侧前额叶），并诱导持久的与可塑性相关的现象。内侧前额叶和海马体前部的突触发生被认为是裸盖菇素神经营养抗抑郁作用的关键。然而，啮齿类动物模型固有的局限性以及与人类5-HT2A受体不完全的同源性限制了这些断言的普遍性。

了解迷幻药对人类大脑网络的影响对于揭示其治疗机制至关重要。在人类中，在大约6小时的作用时间内，裸盖菇素会增加谷氨酸信号和葡萄糖代谢，广泛降低电生理信号的功率，减少血流动力学波动，并降低功能网络之间的分隔。这些急性变化的驱动因素尚不清楚，特别是在大脑皮层下区域。初步努力试图识别裸盖菇素给药后数周内网络变化的结果喜忧参半。裸盖菇素对临床上相关回路的持久影响尚未在人类中得到表征。

腹内侧前额叶和海马体前部和中部在功能上与默认模式网络（DMN）相连。海马体与DMN之间功能连接（FC）的增加与抑郁症状相关，而功能连接的减少则与治疗相关。这些富含5-HT2A受体并与抑郁相关的默认模式区域可能是介导迷幻药神经营养抗抑郁作用的候选者。

精确功能成像使用密集重复的功能性磁共振成像（fMRI）采样来揭示个体特异性干预驱动的大脑变化的时间过程。这种方法考虑了大脑网络中的个体间变异性，并利用了个体内网络从日常到日常的高稳定性。使用精确功能成像，我们观察到单次高剂量裸盖菇素后个体特异性的急性和持久性脑变化。

健康的年轻成年人在1-2周内分别接受25毫克裸盖菇素和40毫克哌甲酯（MTP，通用名利他林，剂量与觉醒效果相匹配），并在两次给药前后和之间定期进行MRI扫描（每位参与者大约18次）。密集的给药前采样使参与者熟悉了扫描仪并建立了基线变异性。

图1 急性裸盖菇素对功能性大脑组织的影响

2. 裸盖菇素破坏大脑连接

裸盖菇素急性引起深刻而广泛的脑 FC 变化（图1a）。在皮层下，最大的裸盖菇素相关 FC 变化出现在丘脑、基底神经节、小脑和海马体的 DMN 连接部分元（图 1a）。在海马体中，强 FC 破坏的病灶位于前海马体。其他大的 FC 破坏见于中背丘脑和室旁丘脑。在小脑中，在 DMN 连接区域观察到最大的 FC 变化（图 1a）。

相比之下，MTP相关的FC变化局限于感觉运动系统(图1b)，并且与可能由于唤醒效应而产生的日常变异性图(图1c)相似。裸盖菇素相关的FC变化在DMN中最大(图1d)。然而，MTP相关的FC变化在运动和动作网络中最大。

MTP和裸盖菇素引起相似的心率增加，裸盖菇素对FC的影响比MTP的影响大三倍以上(图1e)。裸盖菇素的作用也使其他控制条件相形见绌(图1e)。为了正确看待裸盖菇素的影响，可以考虑到药物引起的脑组织平均变化与不同人之间的脑组织差异一样大(图1e)。

3. 迷幻体验

在个体特异性成像模型下，每个参与者收集的大量数据使我们能够超越群体分析，并将主观迷幻体验与大脑功能数据逐次进行比较(图1f)。MEQ30是一种自我评估工具，用于衡量神秘体验的强度和质量，包括连通性的感觉，超越时间和空间的感觉，以及敬畏感，最高得分为150分。在裸盖菇素疗程和参与者中，FC变化随主观体验的强度而变化。将所有药物疗程的全脑FC变化(x轴)与МEQ30分数(y轴)相关联(图1g)显示r为0.81。将某人的神秘体验与相应的FC变化之间的关系投射到大脑表明，它是由联合皮层驱动的，相对较少的是初级运动和感觉区域。在MEQ30的四个维度(神秘、积极情绪、时空超越和不可言说)中，与大脑变化相关性最强的是超越，然而，所有维度都高度相关。重复取样使我们能够确定裸盖菇素在大脑中作用的个体间变异性更可能与药物作用的差异有关，而不是测量误差。

图2 脑网络变异性的数据驱动聚类

4. 迷幻的维度

为了检查大脑网络变化的潜在维度，我们对每次fMRI扫描的分割FC矩阵进行了多维缩放(MDS)。MDS不支持会话标签(例如，药物、参与者)。然而，维度1解释了最大的可变性，将裸盖菇素与其他扫描分开(图2a)，除了参与者(PSR)在服用裸盖菇素30分钟后呕吐的一次会话(图2a左侧的暗红点)。与裸盖菇素相关的维度1得分越高，对应于DMN与其他网络之间的隔离程度越低，这些网络通常与之反相关(图2b)。为了确定这是否反映了裸盖菇素在数据集和迷幻药中普遍存在的共同作用，我们计算了接受静脉注射的参与者的现有数据集的维度1得分。在裸盖菇素和LSD数据集中，迷幻药治疗几乎增加了每个参与者的维度1(图2c)，这表明这是迷幻药物和个体之间的共同效应。

平均FC(裸盖菇素减去基线)的减法显示出类似于维度1的FC变化模式(图2d)。与之前的迷幻剂研究一致，裸盖菇素增加了网络之间的FC(特别是额顶叶、默认模式和背侧注意)，而网络内的FC受到的影响相对较小。一氧化二氮和氯胺酮也产生了类似的脑网络分离丧失模式，这表明这里观察到的致幻剂维度可能推广到致幻剂样解离药物。

相比之下，MTP在感觉、运动和听觉区域的网络内FC减少，与先前的报道一致，与咖啡因的作用相似。为了验证我们的样本(n = 6)的观察结果是可推广的，我们将我们的研究中的兴奋剂效应与青少年大脑认知发展(ABCD)研究的研究结果进行了比较。在我们的数据集中，使用兴奋剂对ABCD的影响与mtp相关的FC变化一致。

图3 裸盖菇素期间皮层活动的空间不同步

5. 不同步化解释了FC的变化

多单位记录研究表明，致幻剂对5-HT2A受体的激动作用使通常共激活的神经元群体失同步。我们提出，在更大的空间尺度上观察到的这种现象可能解释了裸盖菇素相关的FC变化。我们观察到，裸盖菇素破坏了静息fMRI波动的典型稳定空间结构，并使其不同步。因此，我们使用归一化全球空间复杂性(NGSC)来量化脑信号同步:这是一种独立于信号数量的空间熵度量方法。NGSC计算由后续时空模式解释的累积方差(图3a)。NGSC的最小值(0)表示每个顶点和/或体素的时间过程是相同的。最高的值(等于1)表示每个顶点和/或体素的时间过程是独立的，表示最大的去同步(或空间熵)。

裸盖菇素显著增加了NGSC，并在接下来的疗程中恢复到服药前的基线值(图3b,c)。在全脑水平观察到NGSC的增加(图3b)，并与主观经验相关，而干扰变量则没有。在个体界定的脑区也观察到NGSC增加(图3c)，关联皮质增加最多，初级皮质变化最小(图3d)。在LSD数据中复制了全局和局部去同步(图3e)，这些效应的分布与5-HT受体密度相关(图3f)。

6. 任务参与减少不同步

为了研究裸盖菇素驱动的大脑变化如何受到任务状态的影响，参与者被要求在扫描仪中完成一个简单的视听匹配任务(方法，感知fMRI任务)。参与者在服药期间完成这项任务的准确率超过80%。参与任务显著降低了裸盖菇素相关网络中断和不同步的程度(图4)。这些结果对于扫描顺序效应和诱发反应回归是稳健的。

在任务执行过程中，裸盖菇素驱动的大脑变化的减少似乎与“接地”的心理学原理相似:将一个人的注意力转移到外部，作为缓解紧张或痛苦的想法或情绪的一种手段。接地技术通常用于与迷幻剂相关的心理治疗，以减轻裸盖菇碱的压倒性或痛苦的影响。与任务相关的网络去同步减少为上下文相关提供了强有力的证据，填补了上下文依赖性临床前研究与临床观察之间的重要空白。

经典的动物研究证明，致幻剂减少了视神经束对视网膜光刺激的反应，间接地减少了视觉皮层的激活。我们通过记录初级视觉皮层任务诱发反应的减少来复制这些效应。为了评估裸盖菇素是否会影响其他地方的血流动力学反应，我们分析了知觉任务期间其他任务相关区域的诱发反应。但裸盖菇素对其他诱发反应的强度无显著影响。

图4 感知任务表现对裸盖菇素相关 FC 变化和不同步的影响

图5 裸盖菇素对海马皮质 FC 的持续影响

7. 海马FC持续降低

为了评估迷幻药的持续神经营养和心理效应是否可能与裸盖菇素后持续的FC变化有关，我们比较了裸盖菇素后1-21天与裸盖菇素前的FC变化。全脑FC变化评分较小，表明大脑网络结构大部分已恢复到基线。

非典型皮质-海马连通性与情感性症状相关，裸盖菇素后观察到海马神经发生。此外，裸盖菇素后海马谷氨酸的急性减少与DMN连通性下降和自我溶解相关。因此，我们研究了表现出强烈急性FC变化的海马前部同一区域是否也表现出持续的FC变化。我们在给药后3周观察到显著的FC变化(图5a,b)。mtp后未观察到持续性FC差异。

西盖菇素后海马前部与DMN之间的FC降低(图5c,d)。在将它们对齐后，使裸盖菇素剂量为第0天，时间过程可视化表明，单次裸盖菇素剂量后3周连接性降低(图5d)。这一观察结果是令人信服的，因为它局限于前海马体，这是一个在裸盖菇碱后显示出大量突触发生的大脑区域。海马皮层FC的减少可能反映了自我导向海马回路的可塑性增加(图5e)。

8. 从微观到宏观的迷幻效果

静息状态下协同波动的同步模式被认为反映了大脑对现实建模的永恒任务。由此可见，跨日、任务、MTP和觉醒水平的功能网络组织的稳定性(而非个体之间的稳定性)反映了清醒意识的主观稳定性。相比之下，裸盖菇素引起的更大的变化与参与者关于意识发生根本变化的主观报告相吻合。与MTP的作用相比，裸盖菇素的巨大作用表明，观察到的变化不仅仅是由于单胺能刺激的觉醒增强或非特异性作用。

我们关于致幻剂使大脑活动局部和全局失同步的观察，为神经科学微观和宏观尺度上先前的发现提供了一座桥梁。之前的静息fMRI研究报道了摄入裸盖菇素、死藤碱和lsd后的一系列急性变化，这些变化大致集中在网络连接的丧失和全球整合的增加上。在几个尺度上对同步活动的破坏可以解释一种矛盾的观察结果，即致幻剂产生代谢活动的增加，局部波动能力的减弱和大脑分离网络结构的丧失。这种神经活动的不同步被描述为在迷幻状态下大脑活动的熵或随机性的增加。我们的研究结果支持了这样的假设，即这些变化是与迷幻药相关的认知和知觉变化的基础。

9. 不同步可能会驱动持续的变化

这种与典型的协同作用同步模式的显著背离可能是理解裸盖菇素急性作用及其持续神经营养作用的关键。静息活动的变化与裸盖菇素暴露期间谷氨酸依赖信号的变化有关。这种现象与氯胺酮和致幻剂一样，涉及稳态可塑性机制，这是一种对典型网络活动模式的大偏差的神经生物学反应。这种对新奇事物的反应包括BDNF、MTOR、EEF2和其他与可塑性相关的即时早期基因表达的快速上调，这些基因被认为在抗抑郁反应中起着关键作用。与这一观点相一致的是，裸盖菇素在DMN中产生了最大的变化，DMN通常与神经精神疾病相关，并且在海马前部和中部与自我和当下相关的区域。

在动物模型中，致幻剂能迅速诱导海马和皮层的突触形成，这似乎是快速抗抑郁类药物作用所必需的。然而，理解致幻剂对行为影响的基础需要对人类进行研究。精确功能定位和个体水平表征的进展使我们能够识别静息状态fMRI信号的不同步，将这些变化与主观迷幻效应联系起来，并将这些变化定位于抑郁相关回路(DMN，海马)。这些分析依赖于个体基本大脑组织的精确特征(例如，个体对大脑区域、网络和日常变化的定义)，以了解该组织是如何被干预所改变的。这项精准药物机制研究是在非抑郁症志愿者中进行的。验证拟议的裸盖菇素抗抑郁机制将需要精确的患者研究。测量人脑神经营养标志物的新方法将在细胞、大脑网络和年龄的机制观察之间提供关键的联系。

参考文献：Psilocybin desynchronizes the human brain.