计算机 随机分组的方法,最小化随机分组方法介绍及其SAS实现

随机分组主要目的是保证临床试验组间基线特征分布均衡，以最大限度控制干扰因素影响，更科学地估计干预效应。随机分组方法可分为简单随机分组、区组随机分组、分层随机分组和动态随机分组。简单随机分组和区组随机分组较为常见，但未对非处理因素加以限制，样本量少时难以保证组间特征的均衡。分层随机分组能较好实现分层因素的组间均衡，但不能控制较多因素。如考虑4个分层因素，每个因素3水平，则需分成34=81层。分层数量多不仅难于实施，更可能出现某些层内无病例的情况，无法达到均衡分层因素的目的。

动态随机分组指研究对象被分到各组的概率随一定条件而动态调整的方法，最小化法(minimization)是其中较为常见的一种。最小化法自提出以来就备受关注，被誉为临床试验的“铂金标准”[1]。其均衡能力强，在小样本及有多个重要预后因素的临床试验中优势尤为突出。如在孕产期疾病治疗的临床试验中，产妇的年龄、孕周、孕产史等因素对治疗效果影响较大，而试验例数往往有限，采用最小化法较其他方法更能均衡各组预后因素分布，提高研究效率。尽管优势明显，最小化法应用并不广泛，可能与其原理不如简单随机分组和区组随机分组直观易解、实施过程相对繁复有关。国内关于最小化法的研究多局限于阐述其思想原理及优缺点[2-3]，对其如何实施应用的介绍少见。本文将通过模拟实例阐述最小化法基本原理及运算过程，并编制了专用SAS宏程序，供研究者在临床试验中参考使用。

资料与方法

通过查阅国内外相关文献，综述最小化法的基本原理及其运算过程。利用一个简单的模拟实例说明最小化法的具体运算过程，编制专用的SAS宏程序，并给出模拟实例的分组结果作为参考。

模拟实例为某两组设计的子痫前期药物临床试验，已知产妇年龄(Age)、治疗时孕周(GA)、既往子痫前期病史(History)三个非处理因素对结局有重要影响，希望其分布在各组趋于均衡。已入组的14个病例的分组结果(Group)如表1所示。现第15例患者为32岁，治疗时孕周为33周，无既往子痫前期病史。

表1前15个病例的预后因素水平及分组情况

Table 1The levels of prognostic factors and treatment assignments of the first 15 patients

CaseAgeGAHistoryGroup1220A2110B3211A4220A5310A6220A7211B8210B9320B10210B11220A12210B13110B14311A15∗210

Value label:Age (1=“≤19 years”, 2=“1934 years”); GA (1=“<34 weeks”, 2=“≥34 weeks”); History (1=“Yes”, 0=“No”).*The variable “Group” was empty in the 15th case, indicating that the assignment result of this case was unknown.

结 果

一、方法综述

最小化法由Taves[4]于1974年提出并命名。其基本原理是：在试验开始前确定对结果有重要影响的预后因素，根据已入组病例预后因素的组间分布情况，将新病例分到使组间预后因素分布差异最小的一组中；当预后因素组间分布无差异时，新病例按等概率随机分配。

Pocock和Simon[5]于1975年用参数形式介绍了更为广义的最小化法。它根据三个参数确定病例的分组：因素不平衡函数(D)、总体不平衡函数(G)、最优分配概率(P)。因素不平衡函数指某一预后因素中与新病例相同的水平在各组分布的不均衡性，常用极差或方差表示。总体不平衡函数代表所有因素不平衡函数的总和，一般采用因素不平衡函数的直接求和；对于需要区分因素重要性的情况则采用因素不平衡函数的加权求和，需要设定因素权重(w)。最优分配概率指新病例分配到目标组(使组间差异最小的组)的概率。P=1时，新病例直接分配到目标组；P=a(0

当Pocock和Simon法参数设定为利用极差表示因素不平衡函数、各个因素不加权、且最优分配概率为1时，