“negative event times encountered； not permitted for Cox family“

"not permitted for Cox family"

搞了好久，才发现生存时间里面有0值,所以必须删除0

基于Lasso回归筛选变量构建Cox模型并绘制Nomogram

研究背景

本章是基于Lasso回归筛选变量后，构建Cox回归临床预测模型，并绘制Nomogram图。Cox模型是一种半参数模型，该模型以生存结局和生存时间为因变量，分析多个因素对生存期的影响，常用RR来量化这种结果，绘制Nomogram列线图实现个体预测。有关Lasso回归可见公众号前文章介绍：如何进行高维变量筛选和特征选择(一)？Lasso回归

案例研究

• 本文数据收集了83例癌症患者的生存资料，包含患者年龄、性别、癌症分期等。研究目的探讨癌症患者生存情况的影响因素并构建预测模型。
  临床研究一般有提供多个危险因素，首先做单因素的筛选，具体筛选方法，见公众号之前的文章。本文采用Lasso回归筛选因素。

• 具体分析步骤是①筛选变量②基于这些变量构建模型③绘制Nomogram图，预测不同时间生存概率。③计算模型c_index(区分度)该步骤用神包rms一步实现。接下来直接上代码。

R代码及解读

##加载包 明确每个包的作用
library(glmnet) ##Lasso回归
library(rms)  ## 画列线图；
library(VIM) ## 包中aggr()函数，判断数据缺失情况
library(survival) ##  生存分析包
#读取数据集
dt <-read.csv("cancer.csv")
str(dt)  ##查看每个变量结构
aggr(dt,prop=T,numbers=T) #判断数据缺失情况，红色表示有缺失。
dt <- na.omit(dt) 按行删除缺失值

由图片可看到所有变量都为蓝色，没有缺失值。如果用na.omit()函数按照行删除。

第一步，也是很重要的一步，数据整理。

用for循环语句将数值型变量转为因子变量

for(i in names(dt)[c(4:9)]){dt[,i]<-as.factor(dt[,i])}##筛选变量前，首先将自变量数据（因子变量）转变成矩阵（matrix）## Lasso要求的数据类型
x.factors <- model.matrix(~ dt$sex+dt$trt+dt$bui+dt$ch+dt$p+dt$stage,dt)[,-1]#将矩阵的因子变量与其它定量边量合并成数据框，定义了自变量。
x <-as.matrix(data.frame(x.factors,dt[,3]))#设置应变量，打包生存时间和生存状态（生存数据）
y <- data.matrix(Surv(dt$time,dt$censor))

第二步：Lasso回归筛选变量

#调用glmnet包中的glmnet函数，注意family那里一定要制定是“cox”，如果是做logistic需要换成"binomial"。
fit <-glmnet(x,y,family ="cox",alpha =1)plot(fit,label=T)plot(fit,xvar="lambda",label=T)
#主要在做交叉验证,lasso
fitcv <- cv.glmnet(x,y,family="cox", alpha=1,nfolds=10)plot(fitcv)coef(fitcv, s="lambda.min")
##
#9 x 1 sparse Matrix of class "dgCMatrix"1
##d.sex1    .       
##d.trt1    .       
##d.bui1    .       
##d.ch2     .       
##d.ch3     .       
##d.ch4    -0.330676
##d.p1      .       
##d.stage4  .       
##d...3.

该图在之前文章提到，见如何进行高维变量筛选和特征选择(一)？Lasso回归，由上述代码以及图片完成变量筛选，这里只做演示，假设所有的变量都入选了，我们用这些入选的变量构建Cox回归模型。

第三步：构建Cox模型，并检验等比例风险

#拟合cox回归
coxm <-cph(Surv(time,censor==1)~age+sex+trt+bui+ch+p+stage,x=T,y=T,data=dt,surv=T) 
cox.zph(coxm)#等比例风险假定
##       chisq df     p
##age    1.993  1 0.158
##sex    0.363  1 0.547
##trt    3.735  1 0.053
##bui    2.587  1 0.108
##ch     0.296  1 0.587
##p      0.307  1 0.579
##stage  0.395  1 0.530
##GLOBAL 9.802  7 0.200

注意chp()函数的写法，其中因变量需要用Surv()先打包。后面写法同LR。

等比例风险检验：最后面的GLOBAL是整体看，P值大于0.05，全模型整体都是满足的。对于每一个分类来说P值大于0.05，也是满足的。

第四步：绘制nomogram图，注意该函数里面的参数设置。

surv <-Survival(coxm) # 建立生存函数
surv1 <-function(x)surv(1*3,lp=x) # 定义time.inc,3月OS
surv2 <-function(x)surv(1*6,lp=x) # 定义time.inc,6月OS
surv3 <-function(x)surv(1*12,lp=x) # 定义time.inc,1年OS

dd<-datadist(dt) #设置工作环境变量，将数据整合
options(datadist='dd') #设置工作环境变量，将数据整合

plot(nomogram(coxm,fun=list(surv1,surv2,surv3),
              lp= F,
              funlabel=c('3-Month Survival','6-Month survival','12-Month survival'),
              maxscale=100,fun.at=c('0.9','0.85','0.80','0.70','0.6','0.5','0.4','0.3','0.2','0.1')),
     xfrac=.45)
#maxscale 参数指定最高分数，一般设置为100或者10分
#fun.at 设置生存率的刻度
#xfrac 设置数值轴与最左边标签的距离，可以调节下数值观察下图片变化情况
plot(nomogram)

该图的使用，本质上是将Cox回归模型可视化展示，方便临床快速判断。假设有个病人性别为女，trt为0，P期为1，Nomogram用法是在sex变量上找到其值为1的刻度，然后画垂线投影到最上方的points刻度尺上，找到对应的分值为75分，同理找到trt为0的分值约为50分，P为1的对应分值为100，将这三个因素的points值加起来总分225。下一步在下面的Total Points刻度尺上找到225分，向下方的3个轴做垂线，6-Month-survival对应的值在0.6和0.7之间，约为0.65，说明该患者6个月的生存概率值为65%，其他以此类推。

第五步：利用rms包计算模型区分度。

##模型验证
#Concordance index
f<-coxph(Surv(time,censor==1)~age+sex+trt+bui+ch+p+stage,data=d)
sum.surv<-summary(f)
c_index<-sum.surv$concordance
c_index  ##
##C      se(C) 
##0.55396619 0.07664425

该模型的区分度C-index为0.554，其本质同ROC曲线面积。结果显示，该模型的区分度一般。根据前面变量筛选，考虑纳入更多的影响因素和样本。

函数介绍

glmnet()

glmnet(x, y, family = c("gaussian", "binomial", "poisson", "multinomial",
"cox", "mgaussian"), weights = NULL, offset = NULL, alpha = 1,
nlambda = 100, lambda.min.ratio = ifelse(nobs < nvars, 0.01, 1e-04),
lambda = NULL, standardize = TRUE, intercept = TRUE,
thresh = 1e-07, dfmax = nvars + 1, pmax = min(dfmax * 2 + 20,
nvars), exclude = NULL, penalty.factor = rep(1, nvars),
lower.limits = -Inf, upper.limits = Inf, maxit = 1e+05,
type.gaussian = ifelse(nvars < 500, "covariance", "naive"),
type.logistic = c("Newton", "modified.Newton"),
standardize.response = FALSE, type.multinomial = c("ungrouped",
"grouped"), relax = FALSE, trace.it = 0, ...)

cv.glmnet()

cv.glmnet(x, y,family = c("gaussian", "binomial", "poisson", "multinomial",
"cox", "mgaussian"), weights = NULL, offset = NULL, lambda = NULL,
type.measure = c("default", "mse", "deviance", "class", "auc", "mae",
"C"), nfolds = 10, foldid = NULL, alignment = c("lambda",
"fraction"), grouped = TRUE, keep = FALSE, parallel = FALSE,
gamma = c(0, 0.25, 0.5, 0.75, 1), relax = FALSE, trace.it = 0, ...)

Lasso回归复杂度调整的程度由参数lambda来控制，lambda越大模型复杂度的惩罚力度越大，从而获得一个较少变量的模型。Lasso回归和bridge回归都是Elastic Net广义线性模型的特例。除了参数lambda，还有参数alpha，控制对高相关性数据时建模的形状。Lasso回归，alpha=1(R语言glmnet的默认值),brigde回归，alpha=0，一般的elastic net 0<alpha<1.

根据Hastie(斯坦福统计学家)， Tibshirani和Wainwright的Statistical Learning with Sparsity（The Lasso and Generalizations），如下五类模型的变量选择可采用R语言的glmnet包来解决。这五类模型分别是：

1. 二分类logistic回归模型

2. 多分类logistic回归模型

3.Possion模型

4.Cox比例风险模型

5.SVM

下面介绍如何使用glmnet包来实现，以二元logistic回归模型为例：

>library("glmnet") #加载该软件包

>cv.fit<-cv.glmnet(x,y,family="binomial")

#x为输入特征，x应该是矩阵格式的，若非矩阵格式，采用as.matrix()转换成矩阵格式，否则，会报如下错误：Error in lognet(x, is.sparse, ix, jx, y, weights, offset, alpha, nobs, :

(串列)对象不能强制改变成'double'种类。

其他模型familiy值不一样，如cox风险比例模型是cox，possion是possion，多分类logistic是multinomial，广义线性模型guassian，family还有一种选择是mgaussian，不知是否是svm模型？

正确答案是：参数family规定了回归模型的类型:

----family="gaussian"适用于一维连续因变量

----family=mgaussian"适用于多维连续因变量

----family="poisson"适用于非负次数因变量(count)

----family="binomial"适用于二元离散因变量(binary)

----family="multinomial"适用于多元离散因变量(category)

>plot(cv.fit)