【文献阅读】2022方老师分享推文（1）

颠覆认知，空间转录组技术揭示癌旁“健康”组织早已癌变

Nature的文章，通过空间转录组技术发现，在癌旁良性组织已经存在基因组不稳定现象，说明癌旁良性组织中存在癌症演变的早期现象。这一发现对癌症局部治疗范式的理论基础提出了挑战。

想法：癌症也需要关注癌旁组织，可用空间转录组技术

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Nature子刊！华大智造研发团队发布基于对比学习的多模态单细胞算法，快速实现千万级单细胞多组学数据建模

开发了一种基于对比学习的多模态单细胞算法工具——Concerto，快速对千万级无标注的单细胞多组学数据进行建模，得到的细胞表征（cell embedding）可以用于自动注释、多模态整合、聚类、跨批次整合、参考映射注释等下游应用。单细胞多组学工具在解析细胞多样性的研究中发挥着至关重要的作用，可绘制单细胞水平的多组学图谱，进而从多模态角度揭示细胞功能或状态的异质性。目前主流的单细胞数据分析工具大多依赖于统计学特征选择（如高可变基因）和线性降维方法（如主成分分析PCA[1]）来提取关键信息，但该预处理方法可能会造成信息量丢失。

华大智造自主开发的Concerto算法，采用人工智能领域新兴的对比自监督学习框架并进行优化适配，以应用在海量单细胞组学数据的建模中。何谓对比学习？就是机器去对比和区分哪些样本与哪些样本相似，哪些样本与哪些样本不相似。

1.  经过Concerto训练好的细胞表征，可以在zero-shot或者few-shot的场景下应用于多种下游分析任务
2. Concerto学习到的映射空间可以将功能接近的细胞互相靠近。
3. 在公开的胰岛细胞数据集上（HP）迁移注释任务中，与目前主流单细胞迁移注释算法比较，Concerto准确率最高
4. Concerto可以快速将查询新冠数据集映射到参考图谱上

想法：单细胞多组学的研究已进入高通量、大数据、多模态的研究阶段，可以使用基于对比学习的人工智能方法Concerto 用于单细胞参考数据集映射注释

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SPcards｜NAR(IF=19)：如何快速全面查询人类基因组可变剪切变异--SPcards新手使用指南！

Pre-mRNA剪接在维持人类蛋白质多样性和复杂的生物功能中发挥着不可或缺的作用。超过90%的人类基因通过选择性剪接产生多个成熟mRNA，参与组织或细胞特异性生物过程。Pre-mRNA中剪接体顺式作用调控元件的致病变异将破坏这些过程并可能导致疾病的形成。

SPCards 整合21800阳性剪切变异和27090阴性剪切变异以及对应18款软件剪切预测结果。SPCards通过人为生成潜在单核苷酸变异和对应剪切预测评分。SPCards同时可以查询整合的阳性/阴性剪切变异和预测新的剪切变异。

想法：SPCards的使用说明，需要用的时候可以看

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Nature：2022年值得关注的7大前沿技术

啊啊啊

1. 完整版基因组
2. 蛋白质结构解析
3. 量子模拟
4. 精确基因组调控
5. 靶向基因疗法
6. 空间多组学
7. 基于CRISPR的诊断

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Nat Genet | 血浆代谢组基因组图谱突出代谢物与人类疾病的联系

代谢过程与疾病风险相关，代谢物作为代谢反应中间或末端产物，其水平受多种因素影响，包括遗传学、生活习惯、肠道微生物、疾病等，代谢物能够左右疾病风险并能作为治疗干预的靶点。许多代谢物的遗传可能性都很高，我们能够通过孟德尔随机性（Mendelian randomization, MR）来进行遗传操作，从而检测代谢物在疾病中的作用。

1. 作者对1,091个血液代谢物和309个代谢比率进行了基因组关联分析，接着整合代谢物——基因和基因表达信息，研究描述了代谢物的遗传结构，为研究代谢物在基础疾病中的作用提供了宝贵资源，也为治疗靶点的寻找提供线索。
2. 作者识别了690种代谢物中1,702个独立的变异——代谢关联，并将其与4个资源数据库和最近的两个代谢GWASs作比较。这种遗传学关联能够通过SNP，多遗传性和基因多效性表征，如关联位点数与代谢物可遗传性正相关。
3. 由于很多代谢物通常是酶反应的产物和底物，衡量代谢比率的遗传决定因素通常能够提供更多与生物学有关的信息。作者计算了共享酶及转运子的代谢比率，与现有方法相比，此种策略展现出了更强大的统计效益及生物学可行性。随后，作者鉴定了相关代谢物参与的超途径，大部分是氨基酸和脂质，能量相关的超途径会与其他多种代谢物相关。
4. 接下来，作者开始寻找控制代谢物及其比例的有关基因以用于治疗干涉。利用基于基因表达的eQTL或sQTL数据和基于生物学基础认知的4种数据库，接着作者整合代谢疾病关联和药理学信息，

综上，文章通过了系列大规模的GWASs研究，涉及8,299位个体中1,091个代谢物和309个代谢比率，鉴定出了具有强生物学显著相关性的遗传信号，推测了12种性状和疾病相关的代谢水平和比例的效应，也发现了一个估测骨密度的首要候选代谢物。

想法：以往全基因组关联研究（GWASs），全基因组测序和全外显子测序都揭示了代谢物水平的遗传架构，但测序研究往往受限于样本大小或代谢物数目，因此囊括更多代谢物更多遗传因素的大规模研究十分必要。

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IF=87！规模最大，山东大学陈子江/复旦大学金力等团队合作揭示​早发性卵巢功能不全的致病突变景观

早发性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency，POI）是导致女性不孕的主要原因。POI是一种异质性疾病，其分子病因尚不清楚。研究为了确定与POI相关的遗传变异，在1030例POI患者队列中进行了全外显子组测序。将POI队列与5000名无POI的对照队列进行比较的关联分析发现了20个与POI相关的基因，这些基因具有明显更高的功能丧失变异负担。这20个新基因的功能注释表明它们参与卵巢发育和功能。进一步的基因型-表型相关分析表明，与继发性闭经患者相比，原发性闭经患者的遗传贡献更高。总之，这项研究扩展了对POI背后的遗传景观的理解，并提出了有可能提高诊断性遗传筛查效用的见解。

确定POI的分子基础对于研究治疗靶点(如体外激活)以及指导遗传咨询或怀孕计划至关重要。高通量测序的最新进展极大地扩展了对POI发病机制的理解。

想法：在这项研究中对POI患者进行了迄今为止最大规模的全外显子组测序(WES)研究，并进行了病例对照分析，以系统地探索POI的遗传格局。

研究思路：确定遗传变异可用患者队列进行全外显子组测序，再将患者队列与正常对照队列进行关联分析发现可能致病的相关基因。进一步再进行基因型-表型相关分析。

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突破性前瞻研究：基于PCR的血液ctDNA甲基化技术开启结直肠癌MRD监测新时代

2023.4.24

循环肿瘤DNA甲基化早期检测I-III期结直肠癌分子残留病灶和风险分层

研究是国际上首个应用基于PCR的血液ctDNA多基因甲基化技术于结直肠癌复发预测和复发监测的多中心研究，提供了一个与现有MRD检测技术方法相比性价比更高的技术路径和解决方案，有望大大提高结直肠癌复发预测和监测的临床使用普及率，并显著改善病人的生存期和生存质量。

微小残留病灶（MRD）是肿瘤根治后复发的主要原因。近年来，实体瘤MRD检测技术飞速进展，多项重磅的观察性和干预性研究已证实术后MRD状态能够提示结直肠癌术后复发风险，ctDNA检测具有无创、简单、快速、样本可及性高和克服肿瘤异质性等优点。

可见，该研究成果具有重要的科研与实践意义，通过大规模前瞻性临床研究证实了基于PCR的血液ctDNA多基因甲基化技术可用于结直肠癌复发预测和复发监测，同时兼具灵敏度、时效性及经济性，更好地让精准医疗惠及更多的肿瘤患者。

选择DNA甲基化作为新型MRD标志物，相比于突变检测，优势在于不需要做肿瘤组织的全基因组测序筛选，直接用于血液检测，而且避免因检出源自正常组织、良性疾病和克隆性造血的体细胞突变而导致假阳性结果。

当下MRD领域发展非常迅速，涌现了大量基于表观遗传学（DNA甲基化和片段组学）、基因组学（超深度靶向测序或全基因组测序）的创新性、高灵敏度、高特异度的检测技术。

想法:研究其他肿瘤的MRD微小残留病灶是否也可以借用此方法？基于NGS技术进行ctDNA动态监测，单次监测患者则需要花费高达上万元且需等待长达两周时间。若采用该研究中的多基因甲基化检测技术ColonAiQ®常艾克®进行ctDNA动态监测，患者仅需支付十分之一的费用且最快在两天内即可获得检测报告。