计算机辅助药物设计- - 从蛋白质结构到药物候选物的全方位实战

计算机辅助药物设计的应用场景非常广泛，几乎涵盖了药物研发的各个阶段和各种类型的药物。可以帮助科学家快速、准确地发现和验证药物靶点。可以基于结构的药物设计（SBDD）、基于配体的药物设计（LBDD）以及高通量虚拟筛选（HTVS）等技术，从大量化合物中筛选出具有潜在活性的先导化合物，并对其进行优化，提高其药效和降低其毒性。可以预测药物分子与生物大分子（如蛋白质、核酸等）之间的相互作用模式。这有助于研究人员理解药物的作用机制，并设计出更精确、更有效的药物。对于传统中药，计算机辅助药物设计也可以帮助分析其活性成分和作用机制，为中药现代化和国际化提供科学依据。

计算机辅助药物设计- - 从蛋白质结构到药物候选物的全方位实战

生物分子互作基础与蛋白数据库应用

一、 生物分子相互作用研究方法

核心知识点：

1、蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

2、分子对接研究生物分子相互作用

3、蛋白蛋白对接研究分子相互作用

二、 PDB 蛋白数据库

核心知识点：

1、PDB数据库介绍及在药物研发中的价值

2、PDB蛋白数据库功能

3、PDB数据解读与下载

4、靶点蛋白结构类型、背景分析与相关资源获取

实战演练：

1、PDB数据库的使用

2、靶点蛋白结构序列下载

3、 批量下载蛋白质晶体结构

蛋白结构分析与建模

三、 Pymol 软件应用

核心知识点：

1、Pymol软件安装与初始设置

2、基本知识介绍（如氢键等）与图解技巧

3、小分子与蛋白、蛋白与蛋白相互作用可视化

4、表面图、静电势表示与结构叠加及比对

5、绘制相互作用力及动画制作

实战演练 ：

1、尼洛替尼与靶点相互作用分析、结合口袋表面图制作

2、Bcr/Abl靶点结构叠合、蛋白相互作用动画制作

3 3 、ACE2与病毒Spike复合物相互作用图解

四、 同源建模

核心知识点：

1、同源建模的功能及使用场景

2、Swiss-Model 同源建模流程

3、蛋白序列搜索与比对（blast等方法）

4、蛋白模板选择与模型搭建

5、模型评价与优化（蛋白拉曼图）

实战演练 ：

用病毒Spike蛋白序列进行同源建模与评价

五、 小分子构建与化合物库

核心知识点：

1、Chemdraw软件应用

2、小分子结构构建与理化性质（如分子量、clogP等）计算

3、小分子数据库-DrugBank、ZINC、ChEMBL、天然产物、中药成分等数据库使用

实战演练 ：

构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子 ；从指定数据库中挖掘目标化合物信息

分子对接与虚拟筛选

六 、分子对接 深度解析

核心知识点： 核心知识点：对接原理与对接软件（如AutoDock、DOCK等）

1、半柔性对接

1.1 小分子配体优化准备

1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

1.3 蛋白受体格点计算

1.4 半柔性对接计算

2、柔性对接

2.1 小分子配体优化准备

2.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

2.3 蛋白受体格点计算

2.4 柔性对接计算及结果评价

2.5 半柔性对接与柔性对接比较与选择

3、对接结果评价

3.1 晶体结构构象进行对比

3.2 能量角度评价对接结果

3.3 聚类分析评价对接结果

3.4 最优结合构象的选择

3.5 已知活性化合物对接结果比较

实战演练 ：

1、激酶Bcr/Abl靶点抑制剂的半柔性对接及对接结果分析

2、激酶Bcr/Abl靶点抑制剂的柔性对接及对接结果分析

3、半柔性对接与柔性对接比较与选择

七、虚拟筛选

核心知识点：

1、虚拟筛选定义、流程构建及演示

2、靶点蛋白选择、化合物库获取

3、虚拟筛选与结果分析（打分值、能量及相互作用分析）

实战演练 ： Bcr/Abl靶点抑制剂的虚拟筛选并分析筛选结果

八、小分子格式转换 小分子格式转换

核心知识点：

1、开源工具OpenBabel软件介绍

2、 小分子结构类型与格式转换

拓展对接场景与药物设计策略

九 、特殊对接场景与应用

核心知识点：

1、蛋白-蛋白、蛋白-核酸大分子对接

1.1 蛋白-蛋白\核酸对接的应用场景、相关程序的介绍

1.2 受体和配体蛋白前期优化准备

1.3 载入受体和配体分子

1.4 蛋白-蛋白\核酸相互作用对接位点设定

1.5 蛋白-蛋白\核酸对接结果分析与解读

2、蛋白-多肽对接

2.1 蛋白-多肽相互作用简介

2.2 蛋白-多肽分子预处理

2.3 蛋白-多肽分子对接

2.4 对接结果展示与分析

3、含金属离子的蛋白靶点与小分子对接

3.1 金属酶蛋白-配体的相互作用

3.2 蛋白及配体分子的收集与预处理

3.3 金属离子的处理与准备

3.4 金属辅酶蛋白-配体的对接

3.5 对接结果展示与分析

实战演练 ：

3、病毒Spike蛋白及宿主蛋白ACE2的对接

4、新冠靶点3CL与多肽/类多肽抑制剂对接

5、基质金属蛋白酶MMP与抑制剂对接

十、 多元化对接应用场景

核心知识点：

4、小分子-小分子对接

4.1 小分子-小分子相互作用简介

4.2 小分子结构预处理

4.3 小分子-小分子对接

4.4 对接结果展示与分析

5、核酸-小分子对接

5.1 核酸-小分子的应用场景、核酸-小分子相互作用简介

5.2 核酸-小分子的预处理

5.3 核酸-小分子对接

5.4相关结果的展示与分析

6、共价对接

6.1 共价对接的原理及应用场景

6.2 蛋白和共价结合配体的预处理

6.3 药物分子与靶蛋白的共价对接

6.6 相关结果的展示与分析

实战演练 ：

1、环糊精与药物小分子对接

2、DNA-G-四链体与配体对接

3 3 、激酶靶点EGFR抑制剂的共价对接

前沿药物设计策略与实践

十一、 基于碎片药物设计

核心知识点：

1、理论与方法

2、化合物库构建策略

（ 骨架替换、碎片连接、碎片生长 ）

3、分别建立基于药效团、结合口袋、分子描述符的 化合物 库生成

4、基于BREED规则的化合物库构建

5、基于碎片的化合物库筛选

实战演练 ：

基于片段的Bcr/Abl靶点抑制剂优化与改造

十一、 基于反向找靶的 “ 老药新用 ” 实践

核心知识点：

1、“老药新用”和“反向找靶”背景介绍

2、基于配体相似性实现“反向找靶”

3、基于药效团筛选实现“反向找靶”

4、基于反向对接实现“老药新用”

实战演练：

已上市药物分子的老药新用以及其他任意小分子的反向找靶实践