腾讯AI Lab提出蛋白质研究AI模型，成果入选Nature子刊

感谢阅读腾讯 AI Lab 微信号第 166 篇文章。本文介绍腾讯 AI Lab 提出的蛋白质研究 AI 模型，成果已入选 Nature Communications。

蛋白质相互作用（PPI）可以说是人体最重要的分子事件之一，事关人体的生长发育、新陈代谢，是疾病治疗干预的重要来源，PPI 的失调会导致癌症等疾病的发生，因而该领域也是医药领域关注的研究热点。

为了更好地预测和解读 PPI，并深入挖掘相关分子的信息，2023 年 3 月，腾讯 AI Lab 联合香港科技大学、中国科学院大学相关团队，将深度学习领域的层次图学习技术引入 PPI 研究，提出了一种双视图层次图学习模型（HIGH-PPI）[1]，模型被证明在PPI的研究中具有更高的预测准确性和更好的可解释性，研究成果在知名国际期刊《自然-通讯》（Nature Communications）发表。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-36736-1

人类蛋白质组学数据分析表明，人体的 PPI 网络涉及约 65 万个相关接触位点。处理这样量级的数据，人工智能的效率要明显高于人类，相关技术引入可以更加高效、准确地帮助人们找出重要信息，促进靶向药物的开发和癌症等疾病的治疗。

这项研究是腾讯 AI Lab 对 PPI 层次问题建模的首次尝试，得到了审稿人的高度评价，被视为生物信息领域一项富有潜力的创新贡献，文章也得到了学界的认可，被选入《自然-通讯》年度编辑精选文章合集。

引入深度学习技术

首次提出模拟自然PPI层次结构的模型

过去的十年，为了高效且低成本地绘制出人类蛋白质相互作用组，研究领域越来越多地使用计算方法来自动预测 PPI，其中就包括深度学习的引入。但是，此前尚未出现用于模拟自然PPI层次结构的模型。

在 HIGH-PPI 模型中，腾讯 AI Lab 研究团队创建了一种层次图，包含蛋白质外顶视图和蛋白质内底视图。顶视图描述蛋白质之间的相互作用，每种蛋白质就是一个节点，蛋白质之间的相互作用就是图的边；而底视图描述每种蛋白质内部的信息，关键氨基酸或残基组合就是图的节点，物理位置相邻的残基以边相连。

图1：蛋白质结构和网络结构都对PPI的准确预测至关重要。（a）蛋白质序列通常能提供关于PPI的细节信息，但它也可能导致PPI的预测准确性降低，例如不具备序列相似性的两个蛋白质（SERPINA1、3）可能和同一蛋白质（ELANE）在相同作用界面发生PPI；（b）包含网络结构信息的PPI，将蛋白质区分为不同的社区，社区内的蛋白质之间存在密集的交互，而社区之间通常只有微弱的连结；（c）HIGH-PPI具备双视图层次，顶视图包含网络结构信息，底视图包含蛋白质结构信息。

此前，业内学者大多关注 PPI 的外部层次（交互作用组学）或内部层次（蛋白质组学），并未考虑 PPI 本身的层次结构。

HIGH-PPI 模型受到生物学家研究方法的启发，使用两个图神经网络（GNN）, 从两个视角分别进行学习。通过具体案例和统计实验，研究发现在端到端模型中，两个层次之间存在相互增益关系，缺失任一层次的结构信息都将损害机器学习模型的性能。

图2：将HIGH-PPI（红色）与四种主流模型 GNN-PPI、PIPR、DrugVQA和RF-PPI对比。（a）PPI预测精确率-召回率曲线；（b）PPI网络扰动下模型鲁棒性测试；（c）分布外场景下模型泛化性测试；（d）各PPI类别下精度测试。

据介绍，模型的架构设计主要有两个层面的考虑：

首先，在蛋白质组学层面，蛋白质序列信息通常能提供关于PPI的细节信息，但是在预测PPI方面准确率较低。例如，两种蛋白 SERPINA1、SERPINA3 分别与 ELANE 蛋白在同一局部位置发生相互作用，SERPINA1、3之间结构相似性较高，但是序列相似性较低（见图 1a）。在这种情况下，结构信息对预测PPI很重要，仅依靠序列信息难以让模型作出准确的预测。

其次，在交互作用组学层面，模型关注 PPI 网络结构，倾向于将蛋白质划分为不同的社区，社区内的蛋白质之间存在密集的交互，而社区之间通常只有微弱的连结（见图1b）。先前研究已经证明，PPI网络的结构属性能够预测缺失的链接，发现未知的PPI。

图3：蛋白内视图带来增益。（a）引入蛋白质3D信息显著提升预测性能，且在保证输入信息相同的前提下，图结构（Graph）相对循环神经网络（RNN）和卷积神经网络（CNN）具有明显优势；（b）和基线（蓝色点虚线）对比，采用相同的输入信息训练后，图结构数据对蛋白结构误差表现出高容忍度；此外，图结构数据还具备较高的可解释性，例如（c）精确识别蛋白中对接位点和（d）对残基的属性重要性打分。

图4：交互作用组学信息的应用。（a）PPI网络节点度（左）和社区属性（右）分别与PPI预测结果F1分数的高相关性；（b）不同链路预测方法的F1分数，有效的链路预测方法都倾向于高度还原PPI网络的结构属性；（c）PPI网络示意图，每个节点的面积代表它的度值，只有两条外部的边连接检测到的两个社区（左），真实计算结果显示其他链路预测方法会产生错误的链路，这可能会破坏社区的划分（中），并且在恢复节点度方面存在缺陷（右）。

预测准确率、可解释性大幅提升

为后续实验提供指导

为训练和评估 HIGH-PPI，这项研究使用了 STRING 数据库中的人类 PPI 数据集，包含 1,690 种蛋白质和 7,624 个 PPI。

对比发现，HIGH-PPI 的表现超出四种业内现有预测模型，和排名第二的 GNN-PPI[2] 相比表现提升 4.42%。为了模拟实际应用中的数据不可靠性，研究还对PPI网络进行随机扰动，并测试其性能指标。实验证明，当测试集中存在 70% 的未知蛋白时，HIGH-PPI 仍可保持较高精度。

机器预测、实验验证，是未来生物、医药研究的重要趋势，为了让后续的验证实验更加高效，科学家需要能够充分理解模型的预测结果，这一指标称为模型的可解释性。例如，假设 HIGH-PPI 预测某个蛋白质对存在催化相互作用，但识别出与催化无关的重要位点，我们将很难相信模型的决定。

这项研究将模型经过学习预测的蛋白质功能域与真实数据进行对比，证明 HIGH-PPI 模型具有出色的可解释性，能够为后续的湿实验验证（实验室生化实验）提供可靠指导。例如，如果 HIGH-PPI 认为某个催化位点很重要，就可以针对特定位点，设计相应的验证实验。

图5：在没有监督的情况下自动解释残基重要性。（a）对残基重要性评分时，目标蛋白质结合面上的残基获得高分（红色），其他残基获得低分（蓝色）；（b）对两种蛋白质的残基进行重要性评分，正确识别为具有催化功能的残基叠加红色，错误识别叠加黑色；（c）将5a中模型预测的重要性评分（灰色折线）与该结合反应中的真实功能域（红色）进行对比；（d）通过计算对比真实功能域与模型预测的功能域，评估PPI预测结果的可解释性。

HIGH-PPI 模型是腾讯在 AI + 生命科学研究领域的最新研究成果，此前，团队在蛋白质相关的药物发现领域已经取得诸多领先成果[3,4]，发表多项关于蛋白质结构-功能关系研究的文章，如蛋白质高精度结构模型、疾病分类、蛋白动力学建模以及蛋白质组学数据等。

长期以来，腾讯 AI Lab 致力于推动前沿 AI 技术与各行业的结合，在研究与应用并重发展的策略指导下，腾讯 AI Lab 关注机器学习、计算机视觉、语音技术及自然语言处理等四大方向，持续探索 AI 在工业、农业、医疗、医药、生命科学等领域的研究应用。 

参考链接：

[1] Gao Z, Jiang C, Zhang J, et al. Hierarchical graph learning for protein–protein interaction[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 1093.

[2] Lv G, Hu Z, Bi Y, et al. Learning Unknown from Correlations: Graph Neural Network for Inter-novel-protein Interaction Prediction. IJCAI, 2021.

[3] Ganea O E, Huang X, Bunne C, et al. Independent se (3)-equivariant models for end-to-end rigid protein docking. ICLR, 2021.

[4] Xiao Q, Wang L, Supekar S, et al. Structure of human steroid 5α-reductase 2 with the anti-androgen drug finasteride[J]. Nature Communications, 2020, 11(1): 5430.

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