打开免疫

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2016年2月，在美国科学促进会（AAAS）年会上，参与这项临床试验的免疫专家斯坦利·里德尔（Stanley Riddell）博士体验了一回当“学术明星”的感觉，他公布的初步临床试验结果引起轰动：在29位接受治疗的晚期急性淋巴细胞白血病患者当中，有27位患者病情有某种程度的缓解，有效率高达93％，其中超过一半的患者甚至完全缓解。

要知道，参与这项临床试验的都是晚期白血病患者，此前全都接受过化疗等其他治疗，并证明是无效的。

在基本无药可救的状态，仅剩几个月的存活时间，CAR-T疗法治疗有效率竟高达90％以上，里德尔在评价自己的研究结果时，也称“不可思议”。

同样的治疗方法在非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者身上，有效率分别在80％和50％以上，表现也不俗。

近五年，包括CAR-T疗法在内的免疫疗法突飞猛进，以至于有业内专家称，在未来五年内，免疫疗法有望成为癌症治疗的“标准疗法”。

美国宾夕法尼亚大学医学院病理系终身教授卡尔·朱恩（Carl June）曾表示，一直以来，医学界做出了很多医治癌症的承诺，现在，免疫疗法正在将这些承诺变成现实。

癌症治疗史上最大的一次革命正在发生。

用自己的身体对抗癌症

里德尔团队人员从克莉丝汀的血液中提取出的T细胞，经过基因修饰后，能够识别并干掉肿瘤细胞，这些“杀手”被派遣回克莉丝汀体内。

CAR-T疗法中的“CAR”，有个拗口的名字，叫嵌合抗原受体，“T”是指T细胞，它是人体免疫系统中最优秀的“猎人”。

带有这种“嵌合抗原受体”的T细胞如果发现癌细胞，不仅会杀死它，还会开始分裂，创造出一支灭癌大军。

这一思路就是激活人体免疫系统，依靠人体自身的免疫机能去消灭癌细胞和肿瘤组织。

回输T细胞的过程大约一个小时，克莉丝汀回忆，当时她在脑海中想象，这些细胞像游戏里的吃豆人一样，去吃光自己体内的癌细胞。试验结果显示，通常需要30天到60天后，很多患者体内的癌细胞就消失了。

在绝大多数癌细胞刚出现的时候，人体的免疫系统就会识别并清除它们，将之扼杀，这就是身体的“免疫监控”。然而，总有极少数癌细胞进化出“伪装”能力，掌握一套逃脱免疫系统识别的办法。

人类尝试多种办法来截杀癌细胞，皆不尽如人意。最直接的方式是手术切除，可一旦癌组织没有切除干净，就会复发；放射疗法和化学疗法威力强大，但杀死癌细胞的同时，会消灭大量正常细胞，杀敌一千，自损八百。

消灭癌细胞，又不会伤害健康细胞的“靶向药物”，在近些年问世，遗憾的是，绝大多数靶向药物在使用一段时间后，疗效明显下降，原因在于狡猾的癌细胞只要在靶向位点稍微发生一点基因变异，就能躲过靶向药物的攻击。

克莉丝汀经历的免疫疗法似乎解决了以上缺陷。科学家认为，CAR-T疗法和检查点阻断药物一起，将共同引领新一代免疫抗癌革命。

免疫系统不但能够被激活，也会被抑制。免疫系统在发动大规模攻击之前，需要经过一些被称为免疫检查点的“关卡”，通过后才能发起“战争动员”，以防攻错目标。也就是说，这些检查点决定着T细胞的活化还是抑制。

癌症能够发病的原因，可能就在于癌细胞窃取了“口令”，将免疫系统一直卡在检查点，使其无法被激活。如此一来，医生可以通过阻断这些检查点，以释放免疫系统的活力。

科学家已经发现CTLA-4、PD-1和PD-L1这三种抗体，可卡住免疫系统。其中，PD-1和PD-L1能够特异性结合，一旦发生，T细胞便会进入无应答状态，失去猎杀癌细胞的功能。

2011年，第一个针对“检查点阻断”的免疫治疗药物Yervoy获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，目前已有5种以上的肿瘤免疫治疗药物在美国上市，广泛用于治疗晚期黑色素瘤、肾癌、前列腺癌和肺癌等。

FDA规定，肿瘤患者只有在标准疗法失败后，才可以考虑一种新的治疗方法。克莉丝汀因而能够参与到CAR-T疗法的临床试验。加入CAR-T疗法的都是癌症晚期或者其他治疗方法无效的患者。

理论上讲，肿瘤在早期阶段体积较小，患者的免疫系统也相对更健康，免疫疗法应该能够发挥更积极的效果；而那些接受过放疗、化疗的患者，免疫细胞被大量杀死，直接影响治疗效果。 

不过，免疫治疗还没能成为一线的用药和治疗，是因为CAR-T疗法、检查点阻断药物都面临着关键性的难题。同其他治疗方法相比，科学家对免疫疗法的研究尚未透彻，患者想便利地接受免疫治疗需要时日。

“CAR-T疗法在一些患者中有不良反应，但大多数患者的不良反应是可控的。”里德尔告诉《财经》记者。

在前述临床试验中，29位接受治疗的癌症患者当中出现好几例严重的全身过敏反应，最终导致两名患者死亡。尽管这些患者本来就是不治之症，但这毕竟属于严重的不良反应事件，需要更多研究搞清楚原因。

在接下来的试验中，里德尔打算减少T细胞的数量，预期能降低不良反应的程度。

至少在克莉丝汀的感受中，CAR-T疗法的不良反应比她曾经接受的化疗要小得多。化疗让她长期处于疲劳状态、皮肤脓肿、心脏也受损。在CAR-T细胞输注后，她高烧五天，血压也在下降，伴随着发热、打颤、全身酸痛。当她早上醒来时，病号服都被汗水湿透。

好在这种痛苦是暂时的。一星期后，她感觉恢复得很好，甚至去逛了西雅图的几个著名景点。

除了不良反应，治疗癌症种类的局限性，是免疫疗法面临的另一大问题。

从理论上说，检查点阻断药物应该是对多种癌症都有效的广谱药，但现实是，它目前只对一些癌症种类的一部分患者有效果，对霍奇金淋巴瘤有效率接近90％，然而在消化道肿瘤如胃癌、食管癌和肝癌的有效率仅30％左右。

此外，对卵巢癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌等实体瘤，检查点阻断药物也不那么好用。

这说明，对检查点阻断药物的研究尚未完全成熟。“未来会有新的免疫检查点被发现。”里德尔说。

CAR-T疗法无论在美国还是中国，都未正式通过批准。从2010年CAR-T疗法第一次临床试验以来，绝大多数临床研究都针对白血病的治疗，缺少其他实体肿瘤的试验数据，如何推广到其他种类的癌症，是一个重要挑战。

不过，FDA对CAR-T疗法给予了优先评估的待遇。里德尔估计，由于在白血病治疗的“突破”，可能会让CAR-T细胞较快被批准，“在2017年，CAR-T细胞将被批准用于治疗B细胞急性白血病，在此后某个时间，会被批准用于治疗某些类型的淋巴瘤”。

医学界和产业界都在努力将免疫疗法推向一线治疗，也就是在患者刚发现患癌时，就尝试使用免疫治疗。

2016年10月25日，一个标志性的时刻来到：免疫药物Keytruda被FDA批准，用于一线治疗肺癌。这宣告肺癌治疗正式迈进了免疫时代。

免疫疗法成为和化疗、靶向药物平行的主流选择之一。它意味着很多肺癌患者将不再需要先化疗，而可以直接使用免疫药物。