端粒/端粒酶生信切入点，6+端粒酶+泛癌+甲基化+实验。

今天给同学们分享一篇端粒酶+泛癌+甲基化+实验的生信文章“Genomic, epigenomic, and transcriptomic signatures for telomerase complex components: a pan‐cancer analysis”，这篇文章于2022年10月31日发表在Mol Oncol期刊上，影响因子为6.6。

激活端粒酶是恶性转化所必需的。最近高通量技术的进展使得生成复杂数据集成为可能，从而提供了更全面探索端粒酶生物学的替代方法，这是由于需要繁琐的检测端粒酶活性的实验所带来的挑战。

1. 在33种癌症类型中，10个端粒酶组分的表达谱

除了核心端粒酶组分TERT和TERC之外，作者还包括以下端粒酶辅助因子进行分析：(a)与端粒酶核心TERT和TERC稳定结合的DKC1、NHP2、NOP10、TCAB1和GAR1 [8]，以及(b)复合物中提供端粒酶活性所需ATP的三种ATP酶pontin、reptin和NVL [18, 35] (图1A)。作者首先计算了这10个基因在21种癌症类型的肿瘤和相邻正常组织(NTs)之间的表达水平差异，其中至少有3个NT样本可用。通过这样做，作者观察到肿瘤中TERT水平最为显著和广泛地增加，除了甲状腺乳头状癌(THCA)外，其他20/21种癌症类型都出现了这种情况(图1B)。TERC表达的上调在15/21种癌症类型中被发现，而在甲状腺乳头状癌(THCA)中则有明显的降低。八个端粒酶辅助因子的水平在大多数肿瘤中较高，但程度要小得多。在TERT上调显著的癌症类型中，其他端粒酶组分的水平通常也会增加(图1B)。

图1 基于端粒酶组分表达的全癌分层及与患者生存率的关联

2. 基于端粒酶组分表达的全癌分层及与患者生存率的关联。

大多数癌症类型中，10个端粒酶组分的水平上调，但观察到显著的异质性（图1B）。为了比较，作者利用“端粒酶评分”（TS）作为10个端粒酶组分在每个样本中的表达水平，来表示这10个基因的整体水平。根据对所有肿瘤标本进行的无监督层次聚类，作者很容易地确定了三个明显的聚类：聚类A和B（TS-CA和TS-CB），分别表示TS或所有10个端粒酶基因的最低和最高表达水平，而聚类C（TS-CC）则表示这些10个基因之间的表达水平不一致的中间亚型（图1C）。进一步的比较表明，除了NVL外，所有10个端粒酶组分在TS-CB中的表达最高，而在TS-CA亚型中最低（图1D）。值得注意的是，大多数KIRC、KICH、KIRP、THCA、PCPG、PADD和LGG，以及超过一半的PRAD和SARC属于TS-CA亚型，而TS-CB主要由DLBC、UVM、UCS、OV、THYM和UCEC组成（图1E）。大多数STAD、GBM、HNSC、LUSC、ESCA、BRCA、LUAD和LAML属于TS-CC亚型（图1E）。BLAC，COAD，READ，TGCT，SKCM和CESC在TS‐CB和TS‐CC亚型之间几乎均匀分布，而ACC样本的数量在TS‐CA和TS‐CB聚类中几乎相同（图1E）。揭示了相同癌症类型中10个端粒酶组分和TS的异质性。

作者进一步评估了这三个TS-簇是否能够预测患者的预后。首先，在不同癌症类型中比较了三个亚型的患者总生存期（OS）。如图1F所示，TS-CA亚型的患者具有最长的OS（P < 0.0001），与TS-CB和TS-CC亚型相比。TS-CB和TS-CC亚型对OS的影响相似。接下来，在每种肿瘤类型内进行了比较，并发现在33种癌症类型中，TS水平较高与较差的生存率之间存在显著关联（图1G）。最后，作者确定了10个个体因素对OS的影响，并观察到DKC1、NVL和GAR1的高表达与分别9