胰腺癌最新进展

胰腺癌治疗现状

显微镜下的胰腺癌细胞 悠哉生长和被灭现场

转移性胰腺癌不好治疗，虽然自1996年GEM上市后，很多药物紧跟着上市，但是2015年一项观察性研究，对1971-2011年英国720000例胰腺癌患者进行40年生存观察后，发现5年OS仅提高不到1%。

研究显示，美国、日本近30年胰腺癌5年OS呈上升趋势，但是中国的5年OS在近30年内没有大的改变；在胰腺癌死亡率/患病率方面，中国为0.86，意味着大部分患者将面临死亡，美国为0.7，日本0.4。中国在胰腺癌方面还需要更多努力，以提高患者的生存率。日本胰腺癌死亡率/患病率的比值较低，因为早期发现的比例在提高，所以胰腺癌不是哪种药物更好，而是要及早发现，然后及早治疗，这对预后有益。


2016年的新数据

2016年ASCO在胰腺癌方面有大的丰收，不仅有一线治疗（MAESTRO期研究）、二线治疗（NAPOLI-1研究）的研究，还有辅助治疗（JASPAC01、ESPAC-4）的III期结果，在胰腺癌方面有这么多研究的情况是很少见的。


MAESTRO III期研究

这是一项一线的研究，研究中对局部或转移性胰腺癌患者进行随机分组，对照组接受GEM+安慰剂，试验组接受GEM+Evofofamide。Evofofamide就是常说的TH-302，是一种拓扑异构酶的抑制剂，对厌氧有好处，II期临床结果非常好，人们对其抱有很大期望。III期的结果不令人满意，在中位OS方面，试验组与对照组分别为8.7个月、7.6个月，P值无意义，而且PFS也不理想，所以研究结果为阴性。分析结果时发现，研究纳入的693例患者中有100多例来自日本和韩国，这一部分患者具有很好的中位OS，分别是8.5个月、12个月，高于欧美人群，但是在PFS方面与整体人群相同。亚洲人群有相似的PFS，但OS更长，这可能如同胃癌一样源于后线的整体调控。

MAESTRO III期研究是一项完成质量不错的临床试验，但是结果为阴性。研究设计时对照组中位OS预期6.5个月，试验组为8.6个月，这样P值有意义，但是实际结果中对照组为7.6个月，试验组为8.7个月，是否由于其中的100多例亚洲患者导致中位OS的提高？巴一教授表示，这种药物还是有一定的效果，不能一棍打死，而且亚洲人群的分析值得关注，希望以后能有更多的相关研究。

NAPOLI-1研究

在二线方面，NAPOLI-1是一项全球性、随机、开放、多中心的III期临床研究。研究中将417例GEM治疗失败的转移性胰腺癌随机分为3组，一组接受5-FU/LV，一组脂质体伊立替康单药，一组两药联合。结果显示，两药联合在OS和PFS方面都优于单药治疗；但两药联合组的不良事件发生较频繁，但是是可以控制的；两组单药的OS无显著差异。

ESPAC-4研究


以前，胰腺癌不做术后辅助治疗，但是JASPAC01、ESPAC-1、ESPAC-3研究都显示单药5FU或单药GEM对术后辅助有益，现在常规进行化疗。

ESPAC-4 III期临床试验纳入722例胰腺导管腺癌根治术患者（切除时间≤12周），随机接受GEM单药或GEM+CAP，然后随访3个月。研究结果为阳性，GEM组的中位OS为25.5个月，GEMCAP为28个月；不同分期患者的OS方面，其中III期患者651例，II期患者的中位OS为39.3个月；不同切缘（R0/R1）的OS方面，R0切除效果更好；同为R0切除，GEM组中位OS为27.9个月，GEMCAP组为39.5个月，具有明显差异；同为R1切除的患者，GEM组中位OS为23个月，GEMCAP为23.7个月。GEMCAP+R0的中位OS为39.5个月，可以达到II期的结果（39.3个月），所以手术非常重要，RO切除至关重要。

ESPAC-1、ESPAC-3、ESPAC-4研究分别对比了5FU/FA与放化疗、GEM与5FU/FA以及GEM与GEMCAP。综合来看，所有与化疗有关的单药治疗，5年OS都在15%-20%之间，三项研究虽然是在不同年间做的，但是数值非常相近。

GEMCAP治疗组患者中位OS显著高于GEM治疗组，分别为28个月、25.5个月；GEMCAP治疗组5年生存率高于GEM组，分别为28.8%、16.3%；与预期一致，GEMCAP治疗组不良反应事件稍高一些，但所有的不良反应事件均可处理，且无统计差异。ESPAC试验全部来自欧美，只有ESPAC-3纳入了7个日本患者，所以，GEMCAP辅助化疗是欧美胰腺癌切除患者的新标准，但是是否适合亚洲人群，还需要进行验证。

JASPAC01研究

日本的JASPAC01试验是关于亚洲人群的研究，结果在6月份正式发表在Lancet。这是一项关于胰腺癌术后辅助化疗的开放、随机、非劣效的III期研究，对比了GEM与S-1的效果。结果显示，GEM组的中位OS为25.5个月，S-1为46.5个月，差别很大，人们对此有争议；OS亚组分析显示，除了早期外两组都有差异；GEM组的中位RFS为11.3个月，S-1组为22.9个月；RFS亚组分析显示，除了早期外两组都有明显差异；在治疗耐受方面， GEM组完成6个月治疗的为35%，S-1组为59%，GEM组中断研究的占42%，S-1组占28%，所以S-1耐受性较好，剂量强度更高；不良事件方面，血液学毒性基本都发生在GEM组，非血液学毒性事件在S-1组。研究得出结论，与GEM相比，S-1用于东亚胰腺癌患者切除术后辅助化疗可显著延长患者的OS和RFS；S-1用于辅助治疗耐受性良好，可能有助于生活治疗的改善；S-1可作为亚洲胰腺癌根治术后辅助化疗的一线选择。


晚期胰腺癌治疗的思考

晚期患者的治疗可以用GEM，GEM+白蛋白紫杉醇等，是否有其他选择？上海肿瘤医院进行了一项动物试验，发现S-1+白蛋白紫杉醇协同抑制肿瘤生长。301医院进行注册，尝试S-1+白蛋白紫杉醇治疗晚期胰腺癌，期待他们的结果。

对比辅助治疗的研究ConKO 001、ESPAC-3、ESPAC-4、JASPAC01试验，前两个是以前的研究，后两个是今年ASCO研究。以前的研究包括有PS 0-1/2以及III期的患者，但是在JASPAC01中没有III期患者，所以中位OS是46.5个月并不意外，意外的是GEM组与之差别很大，可能是入组患者较少，需要更多的证据。

近期胰腺癌辅助治疗进展较多，ESPAC-4研究支持GEM+卡培他滨，需要做亚洲人群验证。JASPAC01研究支持S-1，可以指导亚洲人群临床治疗。GEM+白蛋白紫杉醇和mFOLFIRINOX在辅助治疗中的试验仍在进行中，期待结果。


总 结


胰腺癌以早诊为根本，以R0为根基，做的这两点，使用任何药物后的进展都很缓慢。当前在新药以及老药新用方面还需要更多的探索，现在的治疗不令人满意。


在晚期胰腺癌的治疗方面，最佳联合方案的探索还有很长的路要走。新方案的尝试，如S-1+白蛋白紫杉醇，FOLFIRINOX方案的改良，伊立替康用脂质体新药替代，改良脂质体伊立替康+5-U/LV方案，将5-FU用新一代氟尿嘧啶类药物替代等。期待新药研发新的靶点发现。


对于辅助治疗，JASPAC01研究显示S-1有效，与静脉GEM比较有独特优势，口服制剂，耐受性好，针对亚洲人群，可指导我国临床实践。ESPAC-4阳性结果提示III期后需要联合，需要亚洲患者验证。期待正在做的辅助治疗方案，如GEM+nab-P、FOLFIRINOX、GS等联合方案，期待结果。