胰腺癌Kras突变

  体细胞突变（somatic mutation）是指患者某些组织或者器官发生了后天性体细胞变异，虽然它不会遗传给后代个体，却可以通过细胞分裂，遗传给子代细胞。体细胞突变对肿瘤的发生发展有关键性的作用，并且它也是制定肿瘤癌症靶向治疗措施的关键所在。人体正常组织中存在一系列体细胞突变，包括癌细胞的基因突变，其中皮肤、食道粘膜和肺组织中的体细胞突变负荷高于其他组织。体细胞突变可以在个体的一生中逐渐累积，这导致基因组内的特定位点存在具有遗传性差异的细胞。而体细胞突变检测为生物标志物驱动的临床试验提供了选择最佳患者的机会。
  90%-93%的胰腺癌患者会出现KRAS突变。KRAS是一种小GTP酶，通常在上游受体酪氨酸激酶（如EGFR（表皮生长因子受体）和相关家族成员ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)和ERRB4(HER4)）活化后，在非活性状态（与GDP结合）和活性状态（与GTP结合）之间循环。KRAS信号进一步受到鸟嘌呤核苷酸交换因子的调节，如SOS1（催化GDP与GTP交换以激活KRAS）和GTP酶激活蛋白（催化GTP内在水解回GDP以灭活KRAS）。活化的KRAS结合并激活多个下游效应通路，特别是RAF-MEK-ERK MAPK信号通路。致癌性KRAS突变破坏GTP水解或加速GDP-GTP交换，导致活性GTP过量结合KRAS。

  KRAS存在多种激活突变，在不同癌症类型中发现的比例不同。虽然在胰腺癌中最常见的突变是G12D、G12V和G12R，但在肺癌中最常见的突变是G12 C（密码子12突变的46%）。

• KRAS G12C突变在胰腺癌中并不常见，发病率仅为2%，但该亚型对疾病的诊断和治疗尤为重要。Sotorasib（AMG510）是一种G12C抑制剂，在KRAS G12C突变型非小细胞肺癌中具有良好的客观缓解率（ORR）为32.2%，但在结直肠癌和胰腺癌中作为单药治疗时，主要发挥稳定疾病进展的作用。