罕见病、新药最新研究进展（2021年9月）

与“常见病”相对，“罕见病”指患病率相对较低的一类疾病。欧盟地区定义“罕见病”的标准是患病率<1/2000，台湾地区的标准是<1/10000。另一些国家则根据全国患者的数量来界定，比如在日本，患者<5万人的疾病被认为是“罕见病”。

截止2018年10月，全球最大的罕见病数据库Orphanet共收录6172种罕见病，约占全部人类疾病的10%。其中，约72%的罕见病是遗传物质的结构改变或调控异常造成的，也就是遗传病。

由于每种罕见病的患者数量少且信息匮乏，使得罕见病药物的开发困难重重——研发成本高昂、市场空间狭小、投资回报率低但风险高，因此乏人问津。罕见病药物有一个令人闻之心酸的别名——“孤儿药”。公众号搜索“泽平科技”发送“XX最新进展”获取更多资讯。

【1】罕见肝病新药！口服ASBT抑制剂maralixibat欧盟申请上市：治疗Alagille综合征相关胆汁淤积性瘙痒!

2021年09月13日报道，Mirum Pharma是一家致力于开发创新疗法治疗肝脏疾病的生物制药公司。近日，该公司宣布，已向欧洲药品管理局（EMA）提交了maralixibat的营销授权申请（MAA），该药是一种口服顶端钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT）抑制剂，用于治疗Alagille综合征（ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。在提交ALGS适应症申请的同时，Mirum撤回了maralixibat治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC2）的MAA，并计划在获得正在进行的3期MARCH-PFIC研究结果之后重新提交，该研究正在评估更广泛的PFIC亚型和更高剂量的maralixibat。

在美国监管方面，今年3月，FDA受理了maralixibat的新药申请（NDA）并授予了优先审查，用于治疗年龄≥1岁ALGS患者的胆汁淤积性瘙痒。FDA已指定该NDA的《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2021年9月29日。此前，FDA已授予maralixibat罕见儿科疾病资格（RPDD）和突破性药物资格（BTD）。

原文出处：Mirum Pharmaceuticals Submits European Marketing Authorization Application for Maralixibat in Alagille Syndrome Supported by New Positive Results from Natural History Study Comparison

【2】肾脏病新药！双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂sparsentan 3期临床：疗效显著优于厄贝沙坦!

2021年09月07日报道，ravere Therapeutics近日宣布，与美国食品和药物管理局（fda）举行的A类会议取得成功结果，双方已针对下述内容达成一致意见：Travere Therapeutics公司计划提交sparsentan治疗局灶节段性肾小球硬化（FSGS）关键3期DUPLEX研究额外的估计肾小球滤过率（eGFR）数据，来支持2022年的加速批准申请。

临床前数据表明，在多种罕见的慢性肾脏疾病中，阻断内皮素A型（ETA）和血管紧张素II 1型（AT1）通路，可减少蛋白尿，保护足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增殖。在美国和欧盟，sparsentan均被授予了治疗局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和IgA肾病（IgAN）的孤儿药资格（ODD）。

目前，sparsentan正在治疗FSGS的关键3期DUPLEX研究、治疗IgAN的关键3期PROTECT研究中进行评估，与目前的标准疗法irbesartan（厄贝沙坦）进行对比。厄贝沙坦属于血管紧张素II受体阻断药(ARB)，仅选择性阻断AT1受体。

2021年2月，Travere Therapeutics公司宣布DUPLEX研究达到了预先指定的中期FSGS部分缓解蛋白尿终点（FPRE），具有统计学意义。FPRE是一个有临床意义的终点，定义为尿蛋白与肌酐比率（UP/C）≤1.5 g/g，且UP/C比基线降低40%以上。治疗36周后，42.0%接受sparsentan治疗的患者达到FPRE，而接受厄贝沙坦（irbesartan）治疗的患者达到FPRE的比例为26.0%（p=0.0094）。中期分析的初步结果表明，在中期评估时，sparsentan的耐受性总体良好，并显示出与厄贝沙坦相当的安全性。

2021年8月，该公司宣布PROTECT研究达到了预先指定的中期主要疗效终点，并具有统计学意义：治疗36周后，sparsentan治疗组患者的蛋白尿水平比基线平均减少49.8%，降低幅度是阳性药物对照组——irbesartan（厄贝沙坦）治疗组的3倍以上（49.8% vs 15.1%；p＜0.0001）。中期分析的初步结果显示，在中期评估时，sparsentan总体耐受性良好，与先前观察到的安全性特征一致。

在sparsentan治疗FSGS的2期DUET研究中，联合治疗组达到了主要疗效终点：在8周双盲治疗期后，与厄贝沙坦相比，蛋白尿减少了2倍以上，总体耐受性良好。

厄贝沙坦是一类药物的一部分，用于在没有经批准的药物治疗的情况下管理FSGS和IgAN。如果这2个适应症都获得批准，sparsentan有潜力成为第一种被批准用于FSGS和IgAN的药物。

原文出处：Travere Therapeutics Announces Successful Outcome from Type A Meeting with U.S. FDA for Sparsentan in Focal Segmental Glomerulosclerosis

【3】罕见病RNAi疗法！vutrisiran治疗hATTR淀粉样变性伴多发性神经病：显著改善神经损害和生活质量!

2021年09月07日，Alnylam是一家行业领先的RNAi治疗公司。近日，该公司在第3届欧洲ATTR淀粉样变性会议上公布了vutrisiran 3期HELIOS-A研究亚组分析和探索性终点的额外阳性结果。vutrisiran是一种在研RNAi疗法，正被开发用于治疗转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性。

HELIOS是一项针对遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）患者的研究。会上公布的数据，进一步支持并建立在先前报告的HELIOS-A研究的主要终点和次要终点结果的基础之上：在患者健康和功能的重要领域观察到了改善，包括神经病变损害、生活质量（QoL）、日常活动和社会参与能力、营养状况和心脏压力。

Alnylam公司已推出了一款治疗hATTR-PN的药物Onpattro（patisiran），该药于2018年8月获美国FDA批准，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物，适用于治疗hATTR-PN成人患者。

Onpattro是一款通过静脉注射的RNAi药物，每3周给药一次。该药旨在靶向并沉默特异的信使RNA（mRNA），阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。

原文出处：Alnylam Presents Additional 9-Month Data from HELIOS-A Phase 3 Study of Vutrisiran at the European ATTR (EU-ATTR) Amyloidosis Meeting

【4】罕见病新药！欧盟批准阿斯利康长效C5抑制剂Ultomiris：治疗阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)儿童和青少年!

2021年09月05日讯，近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准长效C5抑制剂Ultomiris（ravulizumab）扩大使用人群，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）儿童（体重≥10公斤）和青少年患者。具体为：经历出血、有临床症状表明疾病活动度很高的儿童和青少年PNH患者，以及在接受Soliris（eculizumab）治疗至少6个月后处于临床稳定的PNH儿童和青少年患者。

原文出处：Ultomiris approved in the EU for children and adolescents with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria

【5】罕见酮代谢疾病创新疗法！阿斯利康ALXN1840治疗威尔逊病(WD)关键3期试验成功：有效清除组织中的铜!

2021年08月29日报道，阿斯利康（AstraZeneca）近日公布了3期FoCus试验的阳性高水平结果。该试验正在评估ALXN1840治疗威尔逊病（Wilson disease，WD）的疗效和安全性。结果显示，该试验达到了主要终点：与标准护理（SoC）治疗相比，ALXN1840在统计学上显著改善了从组织中动员铜。具体而言，与SoC相比，ALXN1840治疗使每日平均组织铜动员量大约高出3倍、显示出优越性。

原文出处：ALXN1840 FoCus Phase III trial in Wilson disease met primary endpoint demonstrating improvement in copper mobilisation from tissues

【6】罕见遗传性癫痫新药！欧盟授予ganaxolone加速评估：治疗CDKL5缺乏症(CDD)相关癫痫发作!

2021年08月27日报道，Marinus Pharma是一家致力于开发创新疗法治疗癫痫疾病的制药公司。近日，该公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已批准了加速评估其先导候选药物ganaxolone的请求，用于治疗与CDKL5缺乏症（CDD）相关的癫痫发作，这是一种罕见的遗传性癫痫。

Marinus高级副总裁、监管事务主管Kimberly McCormick表示：“我们认为，EMA的加速评估强调了ganaxolone在解决CDD患者和家庭未满足医疗需求方面的潜力。我们计划在第三季度末提交营销授权申请（MAA），并期待在EMA审查申请期间与EMA合作。如果获得批准，我们与Orion公司的合作将支持我们尽快将ganaxolone推向欧洲市场，使CDD患者受益。”

原文出处：European Medicines Agency Grants Marinus Pharmaceuticals Accelerated Assessment of Ganaxolone for Treatment of CDKL5 Deficiency Disorder

【7】Stem Cell Res & Ther：诱导多能干细胞在治疗人类罕见肌肉萎缩症上或能展现出一定的治疗效益

2021年8月28日，近日，一篇发表在国际杂志Stem Cell Research & Therapy上题为“Collagen-VI supplementation by cell transplantation improves muscle regeneration in Ullrich congenital muscular dystrophy model mice”的研究报告中，来自日本京都大学等机构的科学家们通过研究揭示了利用基于诱导多能干细胞（ipsCs）的疗法治疗USMD小鼠的益处；研究者发现，移植后代细胞能够分泌胶原蛋白VI，从而就能刺激机体缺失的肌肉组织再生。

研究者发现，只有接受具有完整COL6A1-3基因的间充质干细胞的小鼠的肌肉中会产生高水平的胶原蛋白VI，而且UCMD患者的疾病症状较轻，而且其机体肌肉再生能力较强；相反，当移植了携带缺陷COL6A1基因的间充质干细胞时，上述的观察结果均未出现。研究者Takenaka-Ninagawa说道，我们发现胶原蛋白VI的补充和肌肉再生之间存在明显的关联；肌肉的再生归因于肌肉干细胞的激活，此前科学家们发现胶原蛋白VI或能存能促进这一过程的进行。

其它研究结果也提出证据表明，通过细胞移植形式的胶原蛋白VI的补充或许对于UCMD有着一定的治疗效益，但研究人员进行了一个为期24周的观察，并证实了这种效应是持续的；综上，本文研究结果表明，COL6的补充或能改善UCMD模型小鼠的肌肉再生和成熟过程。

原始出处： Takenaka-Ninagawa, N., Kim, J., Zhao, M. et al. Collagen-VI supplementation by cell transplantation improves muscle regeneration in Ullrich congenital muscular dystrophy model mice. Stem Cell Res Ther 12, 446 (2021). doi：10.1186/s13287-021-02514-3

【8】Cell：揭示人TBK1缺乏导致一种罕见的自身炎症疾病机制

2021年8月27日报道，在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员发现一种激活身体抗病毒防御系统的蛋白的缺乏可能会导致一种罕见的类风湿性自身炎症疾病，这种疾病可以用美国食品药品管理局（FDA）批准的一类称为肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的药物来治疗。相关研究结果发表在2021年8月19日的Cell期刊上，论文标题为“Human TBK1 deficiency leads to autoinflammation driven by TNF-induced cell death”。

论文第一作者、西奈山伊坎医学院精准免疫学研究所先天性免疫错误中心研究员Justin Taft博士说，“TBK1信号激活了身体的抗病毒机制，以抵御感染并阻止病毒复制的不同阶段，以及控制TNF介导的炎症。但如果一种突变阻止了TBK1基因的表达或破坏了其功能，那么细胞就会对TNF过度敏感。这会引发不成比例的细胞死亡，死亡细胞的碎片会引发剧烈的级联反应，导致周围组织发炎，加剧炎症。”

通过用抗TNF疗法治疗TBK1缺乏的个体，这些作者证实了他们对这种基因驱动疾病的潜在生物学的猜测。论文通讯作者、西奈山伊坎医学院精准免疫学研究所先天性免疫错误中心主任Dusan Bogunovic博士说，“我们基本上确定了一种新的疾病及其相关的自身炎症机制，这以前是用类固醇治疗、非甾体抗炎药或其他临床医生认为值得尝试的非特异性疗法来治疗。一旦我们知道了这种自身炎症的致病因素，我们就能用TNF抑制剂直接和有效地靶向这种疾病。临床改善是迅速和实质性的。”

对Taft博士来说，这项研究强调了日益重要的个性化医疗领域的力量。Taft博士说，“我们从四名已知有TBK1纯合突变的人开始，并做了大量的实验室工作，以确定该缺陷如何能诱发这种自身炎症反应。从遗传学中，我们不仅发现了这种疾病的合理机制和围绕TBK1生物学的新信息，而且还发现了一种显著改善这种自身炎症疾病的疾病特异性治疗方法。”

参考资料： Justin Taft et al. Human TBK1 deficiency leads to autoinflammation driven by TNF-induced cell death. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.07.026.

【9】罕见肉瘤新药！Fyarro(西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒)获美国FDA优先审查，亿腾景昂药业引进大中华区!

2021年07月27日报道，Aadi Bioscience公司近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理Fyarro（西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒，nab-sirolimus ABI-009）治疗晚期恶性血管周围上皮样细胞肿瘤（malignant PEComa）的新药申请（NDA）并授予了优先审查，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标行动日期为2021年11月26日。PEComa是一种极为罕见的肉瘤，如果获得批准，Fyarro将成为FDA批准的第一个治疗该病的药物。

优先审查通常适用于能明显改善重大疾病的治疗、预防或诊断的在研疗法。此前，Fyarro已被授予孤儿药资格（ODD）、快速通道资格（FTD）和突破性疗法认定（BTD）。

Fyarro有望成为精准治疗TSC1/2突变瘤种的“广谱”抗肿瘤药。TSC1/2是mTOR信号通路的重要负调控因子，TSC1/2突变失活会导致mTOR信号通路激活并促使肿瘤生长。TSC1/2突变广泛存在于包括膀胱癌、肾癌、肝癌、乳腺癌等在内的多种实体瘤中，使得Fyarro相比其他“广谱”抗肿瘤药具有更广的患者人群。截止目前，在经Fyarro治疗的TSC1/2突变患者中已观察到积极的临床疗效。

除上述适应症外，Fyarro在PTEN缺失的转移性结直肠癌（mCRC）的一线治疗临床1b/2期试验中也观察到明确疗效。大约19%~42%的mCRC患者伴有PTEN缺失，Fyarro有望为此类患者带来新的治疗手段。ABI-009还有多个肿瘤适应症（如胶质母细胞瘤、晚期神经内分泌肿瘤等)和非肿瘤适应症（肺动脉高压、手术难治性癫痫和Leigh综合征等）处于临床I期或II期试验中。

原文出处：Aadi Bioscience Announces FDA Acceptance and Priority Review for the New Drug Application of FYARRO for the Treatment of Advanced Malignant PEComa

【10】罕见淋巴瘤新药！CCR4靶向药Poteligeo(莫格利珠单抗)3期疗效优于Zolinza(伏立诺他)，中国7月获受理!

2021年07月26日报道，日本药企协和麒麟（Kyowa Kirin）近日公布了3期MAVORIC试验（NCT01728805）的新数据，根据基线时的血液受累程度，评估蕈样肉芽肿（mycosis fugoides，MF）或塞扎里综合征（Sezary syndrome，SS）成人患者对抗体药物Poteligeo（mogamulizumab，莫格利珠单抗）的治疗反应。发表于《欧洲皮肤病性病学会期刊》（JEADV）上的一项事后分析显示，与Zolinza（vorinostat，伏立诺他）相比，接受Poteligeo治疗时，血液受累程度较高的MF或SS患者观察到改善的预后。JEADV文章详见：Efficacy and safety of mogamulizumab by patient baseline blood tumour burden: a post hoc analysis of the MAVORIC trial。

分析显示，在研究者评估的无进展生存期（PFS）方面，与Zolinza治疗组相比，Poteligeo治疗组显著延长（7.7个月 vs 3.1个月；p＜0.0001）。当数据按血液受累分类进行分层时，发现在任何血液受累水平（B1和B2水平）的患者中，Poteligeo治疗组与Zolinza治疗组相比，PFS均显著延长。

在整个试验人群中，Poteligeo治疗组总缓解率（ORR）也高于Zolinza治疗组（28.0% vs 4.8%；p<0.0001），在血液受累程度最高的患者中更明显（B2：37.4% vs 3.2%；p<0.0001）。

此外，下一次治疗时间（TTNT）方面，Poteligeo治疗组与Zolinza治疗组相比，在血液受累水平为B1（12.63 vs 3.07个月，p=0.0018）和B2（13.07 vs 3.53个月，p<0.0001）的患者中显著更长。

在最初的12个治疗周期中，Poteligeo治疗组有43.5%（81例）、Zolinza治疗组有22.0%（41例）实现皮肤反应（改良严重程度加权评估工具）改善≥50%。在Poteligeo治疗组中，血液受累水平为B1（14/31[45.2%]）和B2（51/91[56.0%]）的患者实现完全或部分皮肤反应的比例高于B0（16/64[25.0%]）。此外，Poteligo治疗组与Zolinza治疗组相比，在血液受累水平为B2的患者中，有更高比例的患者实现100%改善（17.6%[16/91]） vs 3.2%[3/93]）。无论血液受累情况如何，2组患者的药物相关治疗期不良事件（TEAE）均相似。

协和麒麟首席医疗官兼高级副总裁Eslie Dennis表示：“从这项专业分析中得出的见解使我们认识到，鉴别和密切监测MF或SS患者血液受累水平的重要性，以确保治疗方法随着疾病的发展而量身定制。这些数据表明，在所有患有这种罕见癌症的患者中，Poteligeo比Zolinza更有效，特别是对于那些被认为预后更差的血液受累患者。”

原文出处：New Publication Offers Insight into POTELIGEO? (mogamulizumab-kpkc) Treatment Response in Cutaneous T-cell Lymphoma Patients with Varying Levels of Blood Involvement