第三代阳离子脂质--可生物降解脂质

为了进一步推进LNP递送平台，科学家结合了药物载体的重要特征--生物降解性，期望将可生物降解特征引入阳离子脂质以提高它们的生物相容性和/或促进消除。 Alnylam在DLin-MC3-DMA的脂质尾部引入酯键得到了可生物降解脂质L319，与DLin-MC3-DMA相比，该脂质在体内表现出更好的递送效率和更快地从肝脏和血浆中清除。随后，科学家递交了多个专利家族，保护L319的化合物和可生物降解脂质平台。 PCT/US2012/068491家族('491家族)涉及结构通式的可生物降解脂质平台，目前已进入包括美国、欧洲在内的多个国家和地域，并获得多项授权。

同样，科学家借鉴了可生物降解构思，设计的SM-102和ALC-0315具有比DLin-MC3-DMA更好的体内递送功效和药代动力学。其中，SM-102和ALC-0315分别是mRNA-1273和BNT162b COVID-19疫苗中的阳离子脂质组分。SM-102和ALC-0315的头部基团含有一个末端羟基，有文献认为，该末端羟基可有效减少头部基团的水化作用，提高与核酸的氢键相互作用，从而可能提高转染能力。

生物降解基团还可同时包含酯键和二硫键，此类可生物降解脂质体中，二硫键断裂产生的浓缩疏水硫醇(concentrated hydrophobic thiols)可驱动对酯连接链的亲核攻击，最终加速该脂质的降解。 早在2014年，中科院化学所汗铭团队和美国塔夫茨大学许巧兵团队便设计合成了同时包含酯键和二硫键的可生物降解脂质用于递送SiRNA，证明此种结构比非二硫键的脂质体具有更好的递送效率，同时，递交了PCT申请保护该结构通式的平台。除上述可生物降解脂质外，阳离子脂质疏水尾部还可插入其他类型的生物降解基团，如酰胺等，此处我们并未穷尽。