肠道微生物组对卵巢衰老的影响

谷禾健康

卵巢的衰老发生在其他器官系统的衰老之前，可以看作是多个器官衰老过程的“起搏器”。随着预期寿命的延长，预防卵巢衰老已成为促进女性延长生殖功能、改善与卵巢衰老相关的骨骼和泌尿生殖系统状况的重要目标。

卵巢衰老是指卵巢功能随着年龄的增长而逐渐衰退。其特点是卵母细胞数量和质量逐渐恶化，并伴有月经周期不规律、不孕，最后导致月经停止。

卵巢的寿命与其他器官不同。最近，多组学分析发现，女性在三十岁和五十岁左右的生物衰老显著加速，这与生育能力下降和更年期状态的时间点相一致。

随着全球预期寿命的延长，卵巢衰老将逐渐成为女性的主要健康问题。卵巢衰老是一个极其复杂的过程，包括，性激素的水平，促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)和抗缪勒管激素(AMH)等。此外，近年来越来越多的证据表明肠道微生物群与卵巢功能之间存在联系，肠道微生物群-卵巢轴有助于卵泡发育。肠道微生物群的组成和功能特征的改变对卵巢功能具有深远的影响。肠道微生物群和卵巢之间的相互作用是双向的。

本文带大家综合了解卵巢-微生物群串扰的不同方面，并提供有意义的结论。另外还尝试解释微生物群在一些抗衰老方法中的潜在作用。

衰老 · 菌群

在人类衰老以及与年龄相关的疾病中，优势微生物的特性、细菌多样性和功能特征发生了显著变化。最近的一项研究表明，体内存在多个“时钟”：器官/系统以不同的速度老化，并且特定器官或系统的老化速度与肠道微生物组的老化速度相关。因此，个体可能会表现出不同的健康或疾病状态。

肠道微生物特征可用于预测老年人的健康衰老或死亡率。有趣的是，小鼠实验表明，老年供体微生物群的移植会加速受体中与年龄相关的大脑退化的特定过程，相反，年轻供体微生物群的移植可以逆转这种情况。有人建议，肠道微生物群可以作为新的抗衰老干预措施的潜在治疗靶点。

肠道微生物群 ·卵巢自然衰老

更年期是卵巢自然衰老的标志事件。自然更年期多发生在49岁至52岁之间。随着卵巢卵泡的有限储备耗尽，剩余卵泡失去对促性腺激素的敏感性，卵泡停止发育和分泌卵巢激素雌激素和黄体酮。

雌二醇(E2)水平仅在围绝经期过渡过程相对较晚的情况下下降。然而，在最后一个月经周期期间，血浆E2水平急剧下降，绝经后卵巢停止合成E2。

√ 肠道微生物是循环雌激素的重要调节因子

肠道微生物 β-葡萄糖醛酸酶(gmGUS)可以将雌激素从失活形式转化为活性形式，并进一步影响宿主体内的雌激素水平。

肠道微生物群失调和微生物多样性降低会导致gmGUS减少和全身雌激素改变。反过来，肠道细菌也受到雌激素的影响。据报道，据报道，两个细菌类群的相对丰度，即γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)和Mixococcales目中的一个未知科，与雌二醇水平呈正相关，而普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)的丰度与雌二醇水平呈负相关。

√ 雌激素也能发挥微生物调节作用

此外，雌激素或雌激素样化合物在患有代谢综合征的小鼠中发挥微生物组调节作用并维持肠道上皮屏障完整性。在绝经后妇女中，补充大豆异黄酮等类雌激素食物可增加双歧杆菌属（Bifidobacterium）和真杆菌属（Eubacterium ）的丰度，同时抑制乳杆菌属 （Lactobacillus）和未分类的梭菌科细菌。

在某些病理条件下，肠道微生物群失调和gmGUS 活性升高可能通过参与内源性和外源性雌激素样化合物的循环或激活，导致雌激素驱动的疾病和更年期相关疾病的发生。

√ 更年期的变化影响女性肠道菌群及其代谢

众所周知，更年期状态会影响肠道微生物群。不同绝经状态的女性肠道微生物群的组成和功能特征的差异已经有报道，如下所述。

观察到绝经前(n=44)和绝经后(n=45)女性之间总共有90个差异丰富的分类群 ，与绝经后女性相比，绝经前女性与叶酸途径相关的嘧啶和碳库更加丰富。

罗氏菌属(Roseburia)被确定为区分绝经前群体(n=17)和绝经后群体(n=20)的显著的细菌分类群，并且观察到绝经前妇女的丙酸和丁酸代谢较高。

还有研究发现绝经后女性(n=24)的微生物组α多样性显著低于绝经前女性(n=24)，厚壁菌门(Firmicutes)和罗氏菌属(Roseburia)丰度较低，而拟杆菌门(Bacteroidetes)和甲苯单胞菌属(Tolumonas)在绝经后妇女中被富集，绝经后妇女的同型半胱氨酸合成相关过程被激活。

在动物模型中，也描述了卵巢衰老引起的肠道微生物群的变化。4-乙烯基环己烯二环氧化物(VCD)是一种化学物质，可直接杀死卵巢的原始卵泡和初级卵泡，但对卵巢外组织没有毒性，可诱导卵巢衰老，类似于自然卵巢衰老。研究人员确定，VCD组和对照组小鼠在α多样性和β多样性上都存在显著差异。

VCD组占主导地位的微生物群中，包括幽门螺杆菌、Odoribacter和另枝菌属(Alistipes)水平较低，而梭菌XIVa群(Clostridium XIVa)、巴恩斯氏菌(Barnesiella)、拟杆菌属和Mucispirillum属的水平较高。

随着雌性的年龄增长，肠上皮恶化，导致微生物群负荷增高、屏障功能受损和寿命减短。

肠道微生物群在卵巢自然衰老过程中的生理演替

Huang F,et al.Gut Microbes.2024

为了进一步探讨肠道微生物群与卵巢自然衰老之间更复杂、更深入的因果关系，将粪便微生物群移植(FMT)应用于自然衰老的小鼠。使用来自年轻供体 (5周龄)FMT治疗的老年小鼠(42周龄)肠道微生物组呈现出“年轻动物样表型”，卵泡闭锁和细胞凋亡减少，从而提高了老年小鼠的生育能力。

这些卵巢衰老延迟效应可能是通过改善炎症状态和免疫微环境来解释的。老年斑马鱼的大量证据也证明了年轻微生物群对生殖调节的影响。从年轻供体到老年斑马鱼的FMT可以抵消随后接触有毒污染物的不利影响，有效降低膜结合孕激素受体转录物的水平，促进卵子发生的进展，并降低有毒污染物引起的畸形率，及其后代表现出更强的运动能力并且游得更快。

总体而言，在卵巢衰老过程中维持“年轻”的肠道微生物群可能会限制卵巢衰老并提供额外的好处。

肠道微生物群 · 卵巢早衰

人群中的一些女性并非卵巢自然衰老，而是卵巢功能过早衰退，即卵巢早衰(POI)。POI 是一种临床综合征，定义为40岁以下患者正常卵巢活动衰竭，表现为月经失调（闭经或月经稀发），促性腺激素水平升高和雌二醇水平低。

据估计，全球患病率高达3.7%，而30岁以下女性和20岁以下女性中分别有0.1%和0.01%患有该病。卵巢早衰因其对生育能力的不利影响以及随之而来的负面健康影响而引起公众关注，例如心血管疾病风险增加、认知障碍、情绪和性功能障碍、骨质疏松症和预期寿命缩短。

卵巢早衰是一种高度异质性的病症，70%至90%的卵巢早衰病例除了已知的遗传、自身免疫、感染和医源性因素外，病因不明，即特发性卵巢早衰。最近，越来越多的证据表明肠道微生物群失调与卵巢早衰相关。在本节中，我们回顾当前肠道菌群与卵巢早衰之间联系的研究，重点关注特发性卵巢早衰、医源性卵巢早衰和卵巢早衰驱动的疾病。

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特发性卵巢早衰

√ 卵巢早衰患者β多样性减少

研究注意到，卵巢早衰患者的β多样性有所减少。在门层级，观察到卵巢早衰患者中拟杆菌门(Bacteroides)的丰度较高，而厚壁菌门(Firmicutes)的丰度较低。

而在属(genus)层级，与健康女性(n=18)相比，卵巢早衰患者(n=35)中的丁酸弧菌(Butyricimonas)、Dorea、Lachnobacterium和萨特氏菌（Sutterella）的丰度较高，而Bulleidia和普拉梭菌（Faecalibacterium）的丰度较低。

此外，与对照组(n=10)相比，在卵巢早衰(POI)患者(n=10)中，观察到埃格氏菌属(Eggerthella)和葡萄球菌属(Staphylococcus)的丰度降低，而Comamonas和巴恩斯氏菌(Barnesiella)的丰度增加。

这些微生物变化与卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)和抗米勒管激素(AMH)的水平以及FSH/LH比值相关。

√ 健康的肠道微生物可能保护卵巢

激素替代疗法(HRT)是推荐用于卵巢早衰(POI)女性的治疗方法，既可用于症状管理也可用于疾病预防。与POI相关的β多样性变化、埃格特氏菌属(Eggerthella)相对丰度、血清代谢物以及雌二醇和孕酮激素水平，在实施HRT后显著逆转，这进一步验证了雌激素和肠道微生物之间的相互作用。

动物实验证实，E. lenta灌胃可诱导小鼠卵巢纤维化，而雌激素治疗可缓解卵巢纤维化。

综上所述，这些研究结果显示，肠道微生物群失调，如核心微生物群Lachnoclostridium和拟杆菌属扰动，短链脂肪酸产生菌Bacteroides和Faecalibacterium的减少，以及机会致病菌如埃格特氏菌属(Eggerthella)的增加，可能参与了原发性卵巢功能衰竭(POI)的病理生理过程。

肠道微生物群的逆转可能在一定程度上成为新的卵巢保护策略。尽管卵巢早衰与肠道微生物存在潜在关联，但这种关系的因果性仍需深入研究。

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医源性卵巢早衰

如上所述，大多数卵巢早衰病例是特发性的。但在少数已知原因的病例中，医源性因素占很大比例。许多医疗因素会损害肿瘤患者的卵巢功能，例如盆腔放疗、化疗和手术，这可能导致卵巢功能过早衰退甚至完全丧失。

√ 接受过卵巢手术的患者发生卵巢早衰概率较高

治疗剂量越高、照射面积越大、手术面积越大，对卵巢功能的影响就越大。接受过卵巢手术，尤其是腹腔镜手术的患者是医源性卵巢早衰的主要人群。由于医源性卵巢损伤，骨质流失和泌尿生殖系统萎缩是许多年轻癌症患者和术后妇女面临的两大挑战，严重影响了她们的整体生活质量。

一项研究对接受不同抗癌治疗的卵巢癌患者肠道微生物群的变化进行了分析，发现与手术后样本相比，拟杆菌门和厚壁菌门的丰度显著下降，变形菌门的丰度显著增加。然而，使用化疗呈现出了不一样的结果。与化疗前相比，化疗后的样本显示出拟杆菌门和厚壁菌门的丰度显著增加，变形杆菌门的丰度降低。

√ 肠道微生物群的变化与医源性卵巢早衰有关

根据卵巢切除(OVX)小鼠模型的许多研究显示，医源性绝经可能影响肠道微生物。在OVX组和假手术组的肠道微生物之间观察到β多样性和α多样性有显著差异。几项研究发现，OVX组在门水平上厚壁菌/拟杆菌比例更高，变形菌相对丰度更低。

双侧卵巢切除术是构建医源性更年期动物模型最成熟的方法，已广泛应用于更年期及绝经相关研究，如绝经期骨质疏松症、泌尿生殖系统萎缩等。

在属水平上，假手术组中优势属的丰度在OVX组中显著下降（87%VS29%）。相反，假手术组中丰度较低的属在OVX组中显著富集（<5%VS63%）。

在卵巢切除大鼠中确定了四个重要的关键属：Incertae Sedis、Anaerovorax、Anaerotruncus和Helicobacter。此外，卵巢切除组表现出明显的体重增加、肠屏障受损、骨丢失和阴道萎缩。

√ 补充益生菌有助于预防和治疗卵巢早衰

肠道微生物群对于卵巢切除诱导的破骨细胞分化是必不可少的。

厚壁菌门和拟杆菌门的比例对于破骨细胞分化至关重要，补充来自厚壁菌菌门的益生菌唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius LI01）可以预防卵巢切除诱导的骨质疏松症。

而来自卵巢完整小鼠的粪菌移植抑制了卵巢切除诱导的肠道微生物群变化和体重增加，抑制了促破骨细胞因子的释放，增加了粪便短链脂肪酸水平（主要是乙酸和丙酸），降低了肠道通透性，并最终防止了卵巢切除引导的骨丢失。

令人惊讶的是，来自卵巢完整的可育雌性的粪菌移植改变了卵巢切除小鼠的肠道微生物群，并显著缓解了阴道上皮萎缩。总的来说，粪菌移植可能是预防和治疗医源性卵巢早衰及相关后果的一个有前途的方案。

粪菌移植改变肠道微生物群并减缓卵巢衰老相关疾病

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抗衰老干预措施 · 肠道微生物

Part 01  

抗衰老药物

迄今为止，还没有临床上可行的技术可以延迟或逆转与高龄相关的卵巢功能障碍。然而，过去几十年来，抗卵巢衰老领域取得了重要进展，出现了许多新兴的抗衰老药物，如辅酶Q10(CoQ10)、褪黑激素、烟酰胺单核苷酸(NMN)、白藜芦醇、雷帕霉素和N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)已显示出延缓卵巢衰老的巨大潜力。

虽然没有研究直接探讨这些抗衰老药物、卵巢功能和肠道微生物群之间的关系，但一些间接证据表明这些药物的有益作用可能与肠道微生物有关。如图所示表格，这些药物可能通过肠道微生物发挥作用。

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辅酶Q10

辅酶Q10(CoQ10)是一种脂溶性的，类似维生素的苯醌化合物，在细胞能量生产中起关键作用，并且以还原形式起抗氧化剂的作用。

• 给予CoQ10改善卵巢反应

随着年龄的增加，CoQ10的合成似乎会下降，这与生育力和卵子质量下降的时间点一致。在生育治疗期间预先给予CoQ10可以改善卵巢储备减少的年轻患者的卵巢反应和胚胎质量。

在小鼠中，CoQ10治疗不仅保留了卵巢卵泡储备，还促进了能支持正常发育的配子的排卵。CoQ10的饮食补充对老年母鸡、高胎次妊娠母猪和红罗非鱼引用的生殖变量也有益效果。然而，在接受辅助生殖技术的不孕妇女中，CoQ10增加了临床妊娠率，但对活产率或流产率没有影响。

• CoQ10影响肠道微生物群组成，保护肠道屏障

CoQ10还影响肠道微生物及其产生的后续生物标志物。给予CoQ10 3周结果使瘤胃球菌（Ruminococcus）和Lachnospiraceae AC 2044群的相对丰度分别增加2.4倍和7.5倍，以及丁酸盐增加了1.26倍。

富含CoQ10的南瓜汁灌胃增加了小鼠肠道中乳酸菌和双歧杆菌的丰度，并通过减少变形菌门进一步保护了肠道屏障。

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褪黑素

作为一种强大的抗氧化剂，褪黑素已被证明可以延缓雌性动物生育力的衰退。氧化应激被认为是卵巢老化的关键因素，它加速卵泡的损失和闭锁，同时也伴有显著的肠道微生物群失调。

• 褪黑素的抗氧化作用可以延缓卵巢老化

而褪黑素可以逆转氧化应激导致的表型，并改善肠道微生物群落。在小鼠身上，褪黑素治疗不仅显著增加了卵子的数量和质量，而且在体外受精后产生了更多的囊胚，产仔数也比对照组的更多。

褪黑素可能增加老年产蛋母鸡的雌二醇和黄体生成素水平，以及免疫球蛋白的水平和生长卵泡的数量。褪黑素预处理减少了厚壁菌门的丰度和厚壁菌门与拟杆菌门的比例，并在门的层面上增加了拟杆菌门的含量。

• 口服褪黑素可以逆转高脂饮食导致的菌群失调

此外，口服褪黑素补充剂显著逆转了高脂肪饮食诱导的肠道微生物群失调，包括肠道微生物群的α多样性降低，拟杆菌属和Alistipes属的相对丰度降低，以及乳杆菌目和乳杆菌属的相对丰富度增加。

褪黑素治疗小鼠粪菌移植后乙酸产生与拟杆菌属和Alistipes属的相对丰度之间的显著相关性表明，肠道微生物群重编程可能是褪黑素治疗的潜在机制。

扩展阅读：

褪黑素的产生、功能、干预及其与肠道菌群的关系

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烟酰胺单核苷酸

"NMN"是“烟酰胺单核苷酸”（Nicotinamide Mononucleotide）的缩写。它是细胞内 NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的前体物质之一。

NAD+是一种重要的辅酶，存在于所有活细胞中，对于能量代谢、DNA修复、基因表达调控以及细胞信号传递等生命过程都至关重要。

随着年龄的增长，人体内NAD+的水平会逐渐下降，这与多种衰老相关的疾病有关。NMN作为一种补充剂，通过提高体内NAD+的水平，有望改善与衰老相关的各种生理功能下降，增强细胞的活力和代谢功能，因此被广泛研究作为抗衰老和提升健康寿命的潜在治疗方法。

• 延缓卵巢衰老，提高卵母细胞质量

NMN是另一种有前途的抗卵巢衰老药物。随着生殖衰老，卵母细胞质量的下降伴随着烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平的下降，作为NAD+生物合成的中间体，可以通过补充NMN来补偿，发挥延缓卵巢衰老的作用。

中年小鼠口服 NMN 20 周，改善发情周期状况，增加不同阶段卵泡数量以及黄体和血清FSH，与对照处理相比增强颗粒细胞(GCs)线粒体生物发生、自噬和蛋白酶活性。

在高脂饮食诱导的卵巢早衰小鼠中，给予 NMN 可以减少卵巢炎症和腹部脂肪组织的脂肪大小，并提高卵母细胞质量。NMN 处理增加了产生丁酸的细菌属的丰度，如Ruminococcae UCG-014, Prevotellaceae NK3B31 group 和 Akkermansia muciniphila，同时降低了几种有害细菌属的丰度，如Oscillibacter和嗜胆菌属(Bilophila)。NMN 还减少肠粘膜损伤并维持粘膜屏障完整性。

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白藜芦醇

在谷禾菌群检测报告中，有很多菌的调节措施中给了白藜芦醇。白藜芦醇是一种天然多酚类化合物，可以延缓卵巢衰老并预防与年龄相关的不孕症，它还能够恢复微生物群的组成，并逆转肠道菌群失调。

• 白藜芦醇提高短链脂肪酸浓度并调节卵巢功能

一项研究揭示，白藜芦醇改善了氧化应激引起的产卵率下降和血清激素水平变化，以及肠道微生物群失调，并提高了产蛋母鸡体内主要短链脂肪酸的浓度。

这项研究直接证明了白藜芦醇通过肠道微生物调节卵巢功能。富集的微生物群，包括拟杆菌、Lachnospiraceae NK4A136群、Blautia、Lachnoclostridium，Parabacteroides和Ruminiclostridium 9（统称为白藜芦醇微生物群），显示出抗肥胖功能。

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雷帕霉素

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号通路在女性生殖细胞的卵泡发生中发挥着至关重要的作用。已有报告称，卵巢早衰患者激活了AKT/mTOR信号通路。

在高脂饮食诱导的卵巢早衰小鼠中抑制mTOR信号，逆转了卵泡丢失并延长了卵巢寿命。

• 雷帕霉素延长卵巢寿命，改善卵子质量

雷帕霉素是一种最初从细菌中分离出来的天然大环内酯化合物，作为TOR信号的抑制剂。雷帕霉素治疗增加了卵巢储备，并延长了卵巢寿命，特别是在老年小鼠中，改善了卵子质量。

在环磷酰胺诱导的卵巢早衰模型中，雷帕霉素防止了原始卵泡的损失，并保护了卵巢储备。在雷帕霉素处理的小鼠中观察到分段丝状细菌水平的显著增加。

然而，尽管雷帕霉素挽救了果蝇的肠道屏障功能障碍并增加了微生物负荷，但其抗衰老效果似乎与肠道微生物群无关。

6

乙酰氨基酚

乙酰氨基酚(NAC)有助于刺激谷胱甘肽的合成，发挥抗氧化作用。一项在小鼠身上进行的研究提出，NAC的给药可以改善植入前卵子的质量，并增加囊胚总细胞数和窝仔数，从而延缓生殖老化带来的生育能力下降。

NAC通过促进几种有益细菌的生长并影响肠道细菌的代谢途径，缓解了高脂饮食小鼠的肠道菌群失调。

总的来说，关于NAC治疗对生殖老化和肠道微生物群影响的证据是罕见的，需要进行与生育相关的研究来评估NAC给药的效果。

Part 02
抗衰老饮食

除了抗衰老药物之外，抗衰老饮食似乎是更受欢迎的选择，其中热量限制目前被认为是最可重复的策略。热量限制是指减少能量摄入，但不会导致营养不良或缺乏必需营养素。

作为抗衰老饮食的主导范式，其延长寿命的效果已被广泛认可。在过去的几十年里，人们关注了热量限制对生殖和肠道微生物群的影响（见下表）。

热量限制调节卵巢功能

Huang F,et al.Gut Microbes.2024

热量限制引起的肠道微生物群变化

Huang F,et al.Gut Microbes.2024

• 抑制卵泡的丢失和保护卵泡库

肥胖、过多的体脂和胰岛素抵抗对卵巢卵泡的发育有不利影响，从而损害了雌性动物的生殖能力。

热量限制(CR)与体重减轻、腹部内脏脂肪积聚减少和胰岛素敏感性增加有关。因此，通过抑制卵泡丢失和保护卵泡库，实施了延缓卵巢老化的效果。

与对照组啮齿类动物不同，接受CR治疗的啮齿类动物显示出原始卵泡数量显著增加，并抑制了不同阶段卵泡的发育。

十周的热量限制喂食降低了血清黄体生成素、卵泡刺激素和雌激素水平。热量限制在高脂饮食诱导的卵巢早衰小鼠中产生了类似的效果。由CR引起的p53下调可能因其对细胞周期和凋亡的影响而抑制卵泡萎缩。

• 改善与年龄相关的菌群变化

热量限制还可以挽救老年雌性小鼠中观察到的与年龄相关的菌群变化。三个月34%的CR帮助实现了显著的体重减轻，并且腰围减小与五个细菌属（Subdoligranulum、Collinsella、Parabacteroides、Alistipes和Bacteroides）的变化相一致。

40%的热量限制喂食30天增加了 Lactobacillaceae, Erysipelotrichaceae，Bacteroidaceae 和 Verrucomicrobiaceae 丰度，并减少了厚壁菌门丰度。

• 改善葡萄糖代谢，降低脂多糖水平

热量限制还改善了葡萄糖代谢、脂肪棕化和耐寒能力，降低了脂多糖结合蛋白和循环脂多糖水平。

此外，严格的热量限制减少了体脂沉积，改善了葡萄糖耐受性。但富集了能够以宿主糖原为食的Akkermansia，并消耗了专门用于代谢植物多糖的Roseburia、Ruminococcus和Eubacterium，这些都是在人类肠道的核心菌。

• 热量限制可以减少炎症有助于防止卵巢衰老

慢性炎症是衰老以及卵巢衰老的另一种常见状况。炎症可能是导致生殖衰老的机制之一。卵巢内B细胞、CD4+ T细胞和巨噬细胞比例的增加与卵巢衰老的过程一致，并且在生殖衰老过程中观察到多种促炎细胞因子(包括IL-6、TNF-α和IL-1α/β)以及炎症小体基因NLRP3和ASC的年龄依赖性过表达。

抑制NLRP3炎症小体有助于防止卵巢衰老。肠道微生物群在调节炎症反应中起着至关重要的作用。热量限制可能通过塑造肠道微生物组来延迟免疫衰老。热量限制增加了受体的α多样性，并降低了梭状芽孢杆菌、Hungatella hathewayi和Alistipes obesi的丰度，这些CR相关的微生物群降低了肠道和肝脏效应记忆CD8+ T细胞、肠道记忆B细胞和肝脏效应记忆CD4+ T细胞的水平。

热量限制持续2周可显著减少肠道炎症，增加保护性肠道微生物群乳酸菌。终身热量限制诱导的双歧杆菌和乳酸菌增加与胆汁酸水平呈负相关，包括 ChDxCA 和次级胆汁酸（DxCA/TDxCA 和 ChDxCA 衍生物）。CR 促进的以乳杆菌群落降低了全身微生物抗原和炎症标志物的水平。

基于上述与热量限制相关的几种分子途径的发现，热量限制可能是改善炎症并可能促进肥胖相关不孕症和生殖寿命的一种可能策略。

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不足之处

值得注意的是，上述这些抗衰老干预措施要么检查了对肠道微生物组或卵巢功能的影响，但很少有研究同时推测抗衰老药物、肠道微生物组和卵巢功能。

因此，目前涉及治疗机制影响卵巢功能的肠道微生物组的证据是支离破碎且分散的，这也是本综述的局限性。这些抗衰老干预措施在肠道微生物群和卵巢功能之间的相互作用方面仍然存在很大差距。因此，迫切需要更多的研究关注这些干预措施对肠道微生物组和卵巢功能的影响，以将这三个部分的相互作用联系起来。

总结

肠道微生物群组成和功能的改变在生殖衰老的发病机制中发挥着重要作用。实验和临床研究揭示了肠道菌群失调与卵泡发育以及免疫反应紊乱之间的关系。粪菌移植研究结果为抗卵巢衰老提供了新的见解，即维持年轻的肠道菌群有助于保护卵巢功能并预防卵巢相关疾病。

基于微生物群的干预来延缓卵巢衰老是一种有吸引力的方法，并且可能为肠道微生物群调节提供新的治疗策略，以提高女性生育能力。

此外，抗衰老药物和限制热量等抗衰老干预措施的研究可能会改善肠道微生物失衡，促进更健康的肠道生态环境。然而，当前科学文献的证据无法提供有关这些措施的直接结论。大多数相关研究都是在动物模型中进行的，不能简单地适用于人类。因此，未来的研究应从简单的相关性分析转向大规模队列研究，重点关注潜在原因和潜在机制，以验证这些干预措施对卵巢衰老的有益作用。

鉴于肠道微生物群组成和功能在卵巢衰老过程中发生广泛变化，有人认为肠道微生物群可能适合破译女性预期和意外卵巢衰老的过程。肠道微生物群的失衡可能导致各种卵巢衰老相关疾病的进展。尽管卵巢衰老是不可避免的，但维持平衡的肠道微生物群是延缓卵巢衰老和随后不良后果的潜在方法。

特定菌株及其代谢物在卵泡发育中的作用和分子机制仍不确定，并且在很大程度上尚未得到探索。多项研究报告卵巢早衰样本中同时存在肠道和血清代谢紊乱，一些代谢物可能介导下丘脑-垂体-卵巢轴的功能。

发现短链脂肪酸与卵泡发育和卵泡液激素之间存在显著相关性。补充特定代谢物可能是调节卵巢功能的另一种选择。老年小鼠卵巢中多胺代谢物亚精胺水平降低，补充亚精胺可促进卵泡发育，恢复卵母细胞质量，提高老年小鼠的生育率。

发现支链氨基酸不足可能导致卵巢早衰，补充支链氨基酸可改善活性氧诱导的小鼠的卵巢功能障碍。

此外，卵泡闭锁是随着出生后GC细胞的凋亡而开始的。一项研究表明，肠道微生物群可能通过短链脂肪酸影响GC细胞凋亡来参与调节卵泡发育。其他某些代谢物对GC细胞凋亡的影响也值得探索。

大量研究还表明，使用三种略有不同的药物进行细菌疗法：益生菌、益生元和合生元，有望用于预防和治疗人类一般衰老和与年龄相关的疾病。

其中乳杆菌和双歧杆菌是最常用的，尽管不同研究的效果有所不同，具体取决于剂量、持续时间及其成分。研究表明，一些益生菌菌株对男性生殖功能障碍具有有益作用。补充乳酸菌和双歧杆菌可改善男性精子活力并降低DNA断裂率。然而，益生菌、益生元和合生元对卵巢衰老的影响尚不清楚，需要更多的研究来证明它们是否可以成为对抗卵巢衰老的有效策略。

尽管卵巢衰老是不可避免的，但维持平衡的肠道微生物群是延缓卵巢衰老和随后不良后果的潜在方法。

主要参考文献

Huang F, Cao Y, Liang J, Tang R, Wu S, Zhang P, Chen R. The influence of the gut microbiome on ovarian aging. Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2295394.

Fan Y, Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat Rev Microbiol. 2021 Jan;19(1):55-71.

Ling Z, Liu X, Cheng Y, Yan X, Wu S. Gut microbiota and aging. Crit Rev Food Sci Nutr. 2022;62(13):3509-3534.