胰腺癌难治疗原因

  1970年，胰腺癌的生存率是2.5%，过了40年，依然只有8.2%，最近随着手术后辅助化疗的改进，又有了一些进步，但还是属于最危险的肿瘤类型之一。在美国，虽然它发病率排不进前10，但每年因它去世的患者数量，无论男女都排名第4。

无法被预测的幽灵

早期没有明显症状，肿块无法直接被摸到，目前也没有简单的筛查手段。
  首先，从解剖结构来看，胰腺躲在其他器官的后面，导致在常规检查中（包括一般的影像学检查）难以发现早期胰腺癌。其次，胰腺癌不属于高发的癌症，不适宜使用 CT 开展大规模普筛。此外，从症状来看，胰腺癌很擅长伪装。早期胰腺癌没有明显和特异性症状，患者往往因为「常见表现」到医院检查，比如恶心、呕吐、肠蠕动异常、疲倦、虚弱、食欲变化、黄疸、背痛、不正常的体重减轻等。

治疗难

免疫治疗
  我们平时常常提到的 PD-1、PD-L1、CTLA-4 都是「免疫检查点」，而这些蛋白的抗体就是常说的免疫治疗，其机制是解除癌细胞对免疫细胞的抑制，让免疫细胞能够杀死癌细胞。一般来说，如果某种癌症出现的基因突变越多，就越适合使用免疫治疗。胰腺癌有的是突变，却是免疫细胞的沙漠。即使 K 药等免疫治疗能解除癌细胞的防御，但由于缺乏免疫细胞的支持， K 药也只是巧妇难为无米之炊。最新的一个失败案例是 PD－L1 单抗 durvalumab 联合 CTLA-4 单抗 tremelimumab 对胰腺癌的治疗，在 2 期临床试验中，只有 3.1% 的患者在治疗之后出现了客观缓解，表现相当惨淡。
靶向治疗
  靶向药的作用机制是针对癌细胞特有的基因突变，有选择性地杀伤癌细胞，减少对正常细胞的损伤。其中，基因突变又可以分为驱动突变和非驱动突变。只有驱动突变对驱动细胞的癌变比较重要，通过靶向驱动突变，就有擒贼先擒王的效果。相反，如果突变对致癌性并不重要，靶向药的效果就成了鸡肋，胰腺癌就缺少这样重要的突变作为合适的靶标。
  胰腺癌中最常见的是KRAS基因突变，80%以上患者都携带这个突变。KRAS是最常见的致癌基因，没有之一。无数研究都表明，只要能抑制胰腺癌细胞的突变KRAS活性，就能有效控制肿瘤生长，杀死癌细胞。但问题是，经过几十年的研究，针对KRAS的靶向药还没有被成功开发出来。

• 经过几年的努力，2019年有两个新药已经正式进入了临床试验，分别是AMG510和MRTX849，都是针对KRas G12C这个特殊突变亚型的。
• 胰腺癌中也有5%-9%的患者携带BRCA1/2基因突变。研究发现，这些患者也可以从PARP抑制剂中获益。

肿瘤微环境复杂

  胰腺癌的微环境非常奇特，最大的特点就是“裹得严实”：各种各样的微环境细胞及它们分泌的各种成分，包括大量透明质酸（玻尿酸），形成了“间质”，就像一个强大的保护罩，把肿瘤细胞包裹在中间。只有10%-20%是真正的肿瘤细胞，剩下的80%-90%都属于间质成分，它们都是癌细胞的帮凶。

目标

• 要找到便宜有效的筛查手段，让更多早期胰腺癌能被发现。
• 要开发针对胰腺癌中KRAS突变蛋白的靶向药。
• 要找到消除胰腺癌间质保护的办法。