Fingolimod (FTY720 free base) 是一种1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 拮抗剂 |MedChemExpress (MCE)

中文名：芬戈莫德

CAS：162359-55-9

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Fingolimod (FTY720 free base) 是一种1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 拮抗剂，IC50 为 0.033在 K562 和 NK 细胞中为 nM。 Fingolimod 还是一种pak1 激活剂，一种免疫抑制剂[1]。 IC50 和目标：IC50：0.033 nM（S1P，在 K562 和 NK 细胞中）[1]  

体外：单核细胞来源的未成熟树突状细胞 (iDC) 在与 NK 细胞孵育之前，先用不同浓度的 S1P 预处理不同的时间段。将自体或同种异体 iDC 与 0.2-20 μM S1P 孵育 4 小时可显着保护这些细胞免受 NK 细胞裂解。 S1P 的 IC50 值计算为自体 iDC 为 160 nM，同种异体 iDC 为 34 nM。接下来，S1P 的抑制作用被不同浓度的芬戈莫德或 SEW2871 逆转，其 IC50 效应分别为 173 或 15 nM[1]。据报道，芬戈莫德通过抑制溶血磷脂酶自分泌运动因子来减少 LPA 合成。芬戈莫德治疗与轴突 cAMP 的显着升高相关，轴突 cAMP 是轴突生长的关键因素。此外，芬戈莫德显着降低受损神经中的 LPA 水平。 PF-8380 治疗与髓鞘厚度改善相关[2]。

体内：芬戈莫德治疗导致野生型 C57BL/6 小鼠在挤压后 14 天的神经传导显着增加。然而，缺乏 T 淋巴细胞而非 B 淋巴细胞的 Foxn1-/- 小鼠在芬戈莫德治疗下表现出神经再生的改善。尽管芬戈莫德处理组和对照Foxn1-/- 小鼠神经传导速度的平均增加暗示了 T 淋巴细胞缺乏对神经再生的潜在积极作用，但只有芬戈莫德与 C57BL/6 对照组相比，经过处理的 Foxn1-/- 小鼠表现出显着改善，并且在功能分析中表现更好[2]。与用载体处理的动物相比并通过离体放射自显影评估，用芬戈莫德处理动物 28 天导致 18F-GE180 的结合明显减少。放射性示踪剂结合的定量显示，在用芬戈莫德[3] 处理后，18F-GE180 的结合潜力显着降低 (P<0.0001)。

细胞试验：未成熟的树突状细胞 (DC) 保持完整或与 2 μM S1P、10 nM Fingolimod、10 nM SEW2871 或 S1P 与这些药物的组合一起孵育 4 小时。使用 1 μg/mL LPS 作为对照。洗涤细胞并在 96 孔板（V 形底，每孔 2×105 个细胞）中孵育，再次洗涤并重悬于含有 0.1% 叠氮化钠的 PBS 缓冲液中。它们用 1 μg/mL FITC 标记的小鼠抗人 CD80、1 μg/mL FITC 标记的小鼠抗人 CD83、1 μg/mL FITC 标记的小鼠抗人 CD86、1 μg/mL FITC 标记小鼠抗人 HLA-I 类、1 μg/mL FITC 标记的小鼠抗人 HLA-DR、1 μg/mL FITC 标记的小鼠抗人 HLA-E 或 1 μg/mL FITC 标记的小鼠 IgG一个控件。将细胞洗涤两次，并在流式细胞仪中检查。根据同种型对照 FITC 缀合的小鼠 IgG [1] 设置标记。

动物体内实验:使用小鼠[2] Rag1-/-小鼠(B6.129S7-Rag1tm1Mom/J)、Foxn1-/-小鼠(B6.Cg/NTac-Foxn1nu)小鼠和对照C57BL/6小鼠。小鼠通过腹膜内注射接受非磷酸化芬戈莫德，浓度为 1 mg/kg，每天一次，持续 16 天，从压伤前 2 天开始，直到压伤后 14 天。将 PF-8380 溶解在 DMSO 中，并以 10 mg/kg 的浓度通过腹膜内注射每天一次，以及从粉碎前 2 天开始直至粉碎后 14 天。对照接受等体积的溶剂。大鼠[3]使用雄性Lewis大鼠(50-100g，n=18)。病变外周激活后，允许 DTH EAE 病变发展直至第 127 天，以产生大的慢性病变，然后用芬戈莫德 (n=7) 或媒介物 (n=7) 治疗动物 28 天。芬戈莫德治疗每天进行（0.3 mg/kg，溶于 0.5 mL 水）。对照组给予水（0.5 mL）作为载体对照。通过口服强饲法给动物给药以确保剂量准确。在该模型中，急性炎症在病变激活第 20 天后消退，血脑屏障损伤也消退。因此，在第 127 天，病变清楚地代表了发育良好的慢性 MS 病变。 PET 成像在治疗开始前和治疗期结束时进行。

 参考详情：www.medchemexpress.com/fingolimod.html

参考文献：

[1]. Rolin J, et al. FTY720 and SEW2871 reverse the inhibitory effect of S1P on natural killer cell mediated lysis of K562 tumor cells and dendritic cells but not on cytokine release. Cancer Immunol Immunother. 2010, 59(4), 575-586.

[2]. Szepanowski F, et al. Fingolimod promotes peripheral nerve regeneration via modulation of lysophospholipid signaling. J Neuroinflammation. 2016 Jun 10;13(1):143.

[3]. Airas L, et al. In vivo PET imaging demonstrates diminished microglial activation after fingolimod treatment in an animal model of multiple sclerosis. J Nucl Med. 2015 Feb;56(2):305-10.

[4]. Shirakabe K, et al. Modification of lymphocyte migration to Peyer's patches by inhibition of sphingosine-1-phosphate lyase ameliorates murine colitis. J Gastroenterol Hepatol. 2018 Jan 15.