急性髓性白血病治疗靶点CD37

CD37是B细胞表面显著表达的一种四次跨膜蛋白，CD37在调节B细胞存活、塑造免疫反应和免疫逃避方面至关重要。CD37在急性髓性白血病（AML）中高表达，与正常血细胞相比具有独特的内化特性。CD37在B细胞源性淋巴瘤和白血病的免疫治疗中，它是一个有吸引力的分子靶点。CD37是B细胞和T细胞淋巴瘤中单克隆抗体以及抗体-药物偶联物的有前途的靶标。

CD37的表达分布

CD37主要表达在B细胞，T细胞中，在其他免疫细胞，例如，浆细胞，NK细胞，粒细胞，单核细胞，巨噬细胞，Hofbauer细胞，Kupffer细胞，树突细胞，朗格汉斯细胞，红系细胞中都有表达。

（数据来源 uniprot）

CD37的结构和其受体

CD37是一种四跨膜蛋白，由281个氨基酸组成，包括一个短的氨基和羧基末端尾部、4个跨膜区域（TM1、TM2，TM3，TM4），这些区域被小的细胞内和小的和大的细胞外环分开。大细胞外环上保守的标志性CCG基序（Cys-Cys-Gly序列）是四跨膜蛋白的标志。

CD37的N末端包含一个较弱的免疫酪氨酸抑制基序（ITIM），而C末端包含一个免疫酪氨酸激活基序（ITAM）。这些基序的磷酸化状态决定了CD37在细胞内的信号转导是激活还是抑制。

ITIM的磷酸化招募SHP1等抑制性信号分子，导致细胞凋亡；而ITAM的磷酸化则激活PI3K/Akt等生存信号通路，促进细胞存活。

（数据来源 uniprot）

CD37在B细胞中的作用

在B细胞中，CD37在配体结合后，激活了两条信号传导途径，CD37分子参与了激活（PI3Kδ/p-Akt/p-GSK3/β-catenin）和抑制（SHP1/p-Akt/Foxo3；SOCS3/Jak）信号通路。CD37蛋白在促生存和促凋亡信号传导中发挥了重要作用，其机制与PI3K/AKT通路密切相关。同时，CD37蛋白还能通过与SOCS3的相互作用，对IL-6受体信号传导进行调控。一方面，CD37能够介导α4β1整合素的聚集，进而激活PI3K/AKT信号通路，促进细胞的存活。另一方面，CD37也可以与SHP1、LYN、SYK和PI3Kγ形成复合物，这一过程会导致AKT失活，并且募集SOCS3，从而限制IL6/STAT3的循环。

（数据来源 Bobrowicz M, et al. Int J Mol Sci. 2020）

CD37的靶向治疗

抗CD37的主要治疗方法有单克隆抗体，抗体药物偶联物，CAR-T细胞疗法，不同的肿瘤细胞杀伤机制被开发出来，如补体依赖的细胞杀伤（CDCC），抗体依赖的细胞吞噬（ADCP），抗体依赖的细胞杀伤（ADCC）和直接诱导凋亡。

（数据来源 Bobrowicz M, et al. Int J Mol Sci. 2020）

靶向CD37的抗体药物主要包括Otlertuzumab、Naratuximab emtansine、AGS67E、BI 836826和Betalutin。

Otlertuzumab是一种靶向CD37的单克隆抗体，该药物由Emergent BioSolutions开发，并已用于淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床试验，Otlertuzumab的临床试验NCT01188681是一项1b/2 期开放标签研究，以评估TRU-016联合苯达莫司汀与单独苯达莫司汀在复发性慢性淋巴细胞白血病患者中的安全性和有效性。在复发性CLL患者中，奥妥珠单抗和苯达莫司汀联合用药的总缓解率为69%。

Naratuximab emtansine，MGN529是一种与美沙醇类DM1偶联的抗CD37抗体药物偶联物。当MGN529与CD37结合后，DM1被内化并在细胞内释放，导致微管组装破坏、细胞周期阻滞和细胞凋亡。在临床前研究中，Naratuximab emtansine在CLL和CD37阳性NHL模型中显示出高抗肿瘤活性。对淋巴瘤靶细胞和B细胞淋巴瘤细胞系具有显著的ADCC活性。

AGS67E是一种靶向CD37的ADC，通过蛋白酶可裂解的连接子将完全人源化单克隆IgG2抗体与MMAE连接在一起。该药物在体外诱导NHL和CLL细胞系以及原代细胞的有效细胞毒性、凋亡和细胞周期改变。这使该抗体有望成为B/T细胞恶性肿瘤免疫治疗的新靶点。此外，AGS67E在CLL和NHL的异种移植瘤中显示出抗肿瘤活性，包括利妥昔单抗耐药的病例。AGS67E具有良好的安全性，一项针对r/r淋巴细胞恶性肿瘤患者的临床试验结果正在等待中（NCT02175433）。AGS67E在体外显示出对B/T细胞恶性肿瘤和AML的有效活性，AGS67E可能成为治疗AML的新型候选药物。

CD37 CAR T细胞特异性杀死AML细胞，分泌促炎细胞因子，并在体内控制癌症进展。重要的是，CD37 CAR T细胞对造血干细胞没有毒性。因此，CD37是一种有前途且安全的CAR T细胞AML靶点。

（数据来源 Caulier B, et al. Cell Rep Med. 2024）

General Hospital Corp开发了一款靶向CD37的CAR-T细胞疗法，用于治疗B细胞淋巴瘤，白血病，T细胞淋巴瘤。NCT04136275是一项CAR-37 T细胞治疗复发或难治性CD37+血液系统恶性肿瘤患者的I期临床试验。这项研究研究嵌合抗原受体（CAR）-37 T细胞（CAR-37 T细胞）用于治疗复发或难治性CD37+血液系统恶性肿瘤患者，并了解使用CAR-37 T细胞治疗时的副作用。

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