Int J Biol Macromol｜吉林大学韩葳葳教授团队：利用大语言模型高准确率预测激酶-抑制剂的亲和力

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在药物研发和生命科学研究中，预测激酶与抑制剂之间的亲和力至关重要。近年来，基于深度学习的方法在蛋白质和配体的亲和力研究取得了重大进展。然而，传统的深度学习方法预测亲和力需要大量亲和力数据，甚至需要大量结构信息以及其他化学信息进行训练，但仍存在预测结果准确度低的问题。

2024年11月，吉林大学韩葳葳教授团队在International Journal of Biological Macromolecules上发表文章GPT4Kinase: High-accuracy prediction of inhibitor-kinase binding affinity utilizing large language model。

作者提出应用大语言模型GPT-4的方法（GPT4Kinase）预测激酶与抑制剂的亲和力，利用其强大的上下文学习（In-Context Learning, ICL）和自注意力机制（Self-Attention）实现小样本训练的高效预测。该方法不仅实现激酶与抑制剂亲和力的预测，还可提供对抑制剂中关键化学基团的分析。通过对比分析，GPT4Kinase在预测亲和力的任务中超越现有传统方法。

如图1所示，研究的核心工作流程分为三部分。第一部分，作者对激酶和抑制剂的数据处理，包含抑制剂SMILES、激酶结合域序列和Kd值。重要的是，为了评估 GPT-4 预测亲和力的准确性，作者根据Kd值对数据进行了标签化处理。

图1 工作流程

第二部分，作者利用GPT-4执行特定的预测任务：基于Kd值的分类预测激酶和抑制剂之间的亲和力以及识别高亲和力和低亲和力抑制剂的关键功能集团。此部分的关键技术是提示工程（prompt engineering）的使用。它需要设计和改进以有效地指导GPT-4高效准确地执行指定的任务即预测激酶和抑制剂之间的亲和力。

第三部分，作者将GPT4Kinase与一些代表性方法(Autodock Vina、BatchDTA 和 KIPP)进行比较，使用一系列性能指标严格评估预测结果，如表1所示。GPT-4模型在RAF数据集上的预测准确度达到87.31%，在整体数据集上的准确度为77.00%，明显优于现有方法：AutoDock Vina（21.21%）、BatchDTA（52%）和KIPP（59.60%）。此外，研究还使用混淆矩阵和小提琴图来可视化不同方法的预测效果。

表1 GPT4Kinase与其他方法对比

此外，GPT4Kinase不仅在亲和力预测中表现出色，在识别抑制剂关键功能基团方面也展现了卓越的准确性。为了更深入了解GPT-4输出的不同亲和力抑制剂与激酶的相互作用以及关键基团，作者使用分子对接验证不同标签抑制剂与激酶的相互作用，从而直观地分析GPT-4输出的关键功能基团，如图2所示。分子对接验证了GPT-4预测的功能基团在与激酶结合位点的关键非共价相互作用中起到重要作用。

图2 分子对接结果分析

为验证GPT4Kinase在预测各种激酶及其抑制剂之间的亲和力方面的通用性，作者应用GPT4Kinase对多种激酶的数据集以及代表特定激酶的数据集进行了预测，如图3所示。这种比较分析突出了GPT4Kinase在不同激酶谱中的性能和一致性，展示了其在广谱和特定激酶与抑制剂相互作用中的应用潜力。

图3 A:多激酶数据集LogKd 值散点图；B：GPT4Kinase在激酶-抑制剂亲和力预测中的评估指标热图

在本文中，作者提出GPT4Kinase用于预测MAPK通路中激酶和抑制剂的亲和力。与传统方法相比，GPT-4预测结果的准确率和其他指标都非常出色。作者还利用多种激酶验证其广谱适用性，并获得良好的评估指标。作者以激酶和抑制剂为例，证明了GPT-4通过输入蛋白质序列和小分子SMILES能够高效预测蛋白质-配体亲和力，为实验科学家提供了更便捷和高效的分子筛选工具，推动了小分子与生物大分子亲和力预测领域的进步。

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