口服降糖药中磺脲类化合物的重要性

口服降糖药对糖尿病的治疗非常重要。在众多口服降糖药中，磺脲类药物是、品种最多、临床应用时间长、疗效确切的优选药物类型。第一代磺脲类降血糖药于20世纪50年代开发，具有代表性的有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，但具有明显缺陷，例如：与受体的亲和力较小、服药剂量过大、作用时间较长等。

经过20年的研发，第二代磺脲类降血糖药问世，广为人知的有格列本脲、格列吡嗪和等。二代提高了对受体亲和力、脂溶性及细胞通透性，但还是存在会造成体重增加以及低血糖反应的升高等副作用。

1996年，第三代磺酰脲类降血糖药格列美脲上市，具有更高的受体亲和力，降糖作用迅速、持久、高效、安全、价廉质优等优点。在口服给药后100%在胃肠道吸收，2-3小时血药浓度达到峰值，就餐时给予格列美脲，平均达峰时间略升高，而平均血药浓度峰值轻度降低，蛋白结合率大于99.5%，平均血清半衰期大约为5至8小时。

磺脲类药物改善高血糖的机制分为两种。第一种是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，包括依赖KATP通道和不依赖KATP通道刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。另外一种是部分胰岛素增敏作用。人体葡萄糖钳夹试验表明，磺脲类药物可使外周葡萄糖利用率增加10%～52%(平均29%)。

可见磺脲类化合物在糖尿病治疗上起到了巨大作用，此类化合物合成方法具体如下几种：

1、通过氯甲酸酯合成磺脲

反应过程机理为胺先与氯甲酸苯酯反应得到相应的烷氧基碳酰胺，在碱性条件下脱去苯酚得到中间体异氰酸酯然后再与另一分子磺酰胺反应生成磺脲。该方法使用范围较为广泛，具有多种官能团的复杂底物可以尝试该方法。

还能通过氯甲酸乙酯合成磺脲。氯甲酸乙酯与磺酰胺生成磺酰基氨基甲酸乙酯，再与另一分子胺反应可以得到相应的磺脲，这种的方法反应的后处理简单，产物易纯化。

2、通过噁唑烷酮类中间体作为离去基团合成磺脲

首先胺在溴乙醇和氯磺酸异氰酸酯存在的条件下合成噁唑烷酮类中间体，然后再将噁唑烷酮作为离去基团进行取代反应合成磺脲。该方法的优点是条件温和，中间体比较稳定易于纯化。缺点是在最终制备磺脲的反应中，易于生成噁唑烷酮的开环产物。

3、一锅法合成磺脲

如果两个底物胺的活性差距不大的情况可以尝试一锅法制备磺脲，但是该方法的缺点是会产生两个副产物，收率不高。并且由于副产物极性相近而不易纯化。不过对于收率要求不高的反应，该方法操作简单、反应速率快，可以尝试。

还可通过羧酸合成磺脲，羧酸在叠氮磷酸二苯酯作用下，经过 curtius 重排合成异氰酸酯，然后再与另一分子的磺酰胺作用合成磺脲。也有文章报道利用磺酰基二咪唑合成磺脲，其中可使用三氟甲磺酸甲酯以提高反应活性。

具体操作方法小伙伴们可以在化学数据库中查询得到，常用的有SciFinder、Reaxys等，如果这两个专业的化学数据无账号不方便查询，可以尝试一下免费使用的MolAid！可以查反应、物质还能求助文献等。